摘要：原发性胆囊癌Primary Gallbladder Carcinoma（PGC）是最常见的胆道系统恶性肿瘤，发病率在我国逐年增高。以手术为主的综合治疗仍是PGC治疗的主要手段，免疫、基因等正逐渐发展成为治疗PGC的新方法。
关键词：原发性胆囊癌；诊断；治疗
PGC是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，占消化系统肿瘤的第5位，居胆道肿瘤首位[1]，恶性程度高，早期难发现，一旦发现多属中晚期或进展期，且手术切除率低，5年总存活率<15%[2]，中位生存期仅3～6 个月[3-4]。
1 胆囊癌的高危因素
目前，据流行病学统计资料显示，与年龄、性别、人种、饮食、肥胖、激素、细菌感染、炎症、吸烟、瓷化胆囊、胆胰汇合部畸形、胆石症及胆囊良性肿瘤（胆囊腺瘤与息肉）、职业等是原发性胆囊癌的发病主要因素。而胆囊结石是原发性胆囊癌的最主要因素之一。刘晓晨等[5]研究报道EB病毒与PGC的发生有关。
2 诊断
2.1影像学 超声检查是诊断PGC首选方法，能直接显示胆囊壁的改变和胆囊内的肿块以及肝脏和淋巴结有无转移，能发现0.5cm以下的早期肿瘤，诊断准确率约为83.3%[6]。在PGC的早期诊断中，超声内镜（EUS）优于B超，采用高频探头能清晰显示胆囊壁3层图像，能判断肿瘤侵润的程度和淋巴结转移情况[7]，有助于临床分期及指导手术治疗。CT可显示胆囊的病变，且能提供肿瘤侵犯肝脏和淋巴结转移的范围，为PGC的临床分期提供有力依据，为手术方式的选择及预后情况提供依据[8]。MRI和MRCP也可用于病情评估，有助于判断肝外胆管和门静脉有无受侵犯[8]。Koh等研究FDG-PET对于PGC的鉴别诊断能起到重要的辅助作用，FDG-PET诊断PGC的敏感性和特异性分别为75%和87.5%。通过ERCP可行胆囊内造影，对早期胆囊癌的诊断意义重大。
2.2细胞学检查 早期确诊困难时可采用细胞学检查，可达到定性目的。有研究表明，细针穿刺胆囊胆汁行肿瘤标志物检查更有诊断意义。
2.3肿瘤血清标志物 目前PGC的主要标志物是CA l9-9、CEA等，由于其同时存在多个器官组织，特异性较差，必须结合影像学检查。研究表明环氧合酶-2（COX-2）对于PGC诊断及治疗均有意义[9]。
2.4基因诊断 目前已发现主要相关基因有：①原癌基因与癌基因的激活，B-raf、K-ras、c-myc等；②抑癌基因的失活，p53、p73、DPC4/Smad4等，而p53基因是人类肿瘤相关性最高的基因，PGC的增殖、恶性程度和预后密切相关[10]；③细胞周期调节基因表达异常，p16、p21等基因表达下调，Cyclin Dl等基因表达上调等；④端粒酶的激活；⑤抗细胞凋亡基因表达上调；⑥血管生成及细胞生长相关基因的表达。
2.5术中检查 根据文献报道，由于早期PGC诊断困难，意外胆囊癌的发现提示争取早期诊断，避免漏诊、误诊。
3 治疗
3.1手术切除是PGC的唯一有效的治疗[11]，尽可能彻底的外科手术治疗，以保证较好的生存时间[12]。手术方式的选择则主要依赖患者的临床病理分期[13]。TNM 分期是评价手术效果及判断预后较好的分期方法[14]。PGC的转移途径有血行转移、直接浸润、种植转移外，淋巴转移是其最常见的转移方式，而淋巴结的转移方式在很大程度上决定了PGC的手术方式及预后，最常见的远处转移是腹腔转移和肝转移。
3.1.1单纯胆囊切除术，适应于Nevin I期的PGC，其术后5年生存率就可达到95%～100%。Kang CM等[15]认为，IA、IB期PGC淋巴结转移率非常低，仅行腹腔镜胆囊切除术而不需要行根治性手术。
3.1.2根治性手术，有助于提高Nervin II-IV进展期胆囊癌的生存率[16]。对于T2、T3 期均建议行根治性切除，因其淋巴转移率较高，故切除的范围应包括胆囊、肝右叶及区域淋巴，如果邻近脏器受累也可一并切除。但当出现腹主动脉旁淋巴结转移时，可被认为是远处转移，不宜行根治性手术，故具体手术方式应根据进展情况采取相应不同的手术方法。
3.1.3扩大切除术及相应的淋巴结清扫术，是在胆囊癌根治术的基础上行右肝叶切除、肝外胆管切除、胰十二指肠切除及相应淋巴结清扫。即使将肿块完整切除，但若有远处淋巴结转移，并不能达到根治效果，且手术创伤大，并发症多，病死率高，国内外学者尚无明确定论，故对于手术适应证及手术方式的选择应谨慎。
3.1.4姑息性手术，适用于Nevin分期Ⅲ期和Ⅳ期的患者，手术根治性切除率低，减轻疼痛，改善生存质量。有文献[17]指出，可据情况行胆囊姑息切除术加胆总管十二指肠架桥内引流、胆总管-空肠Roux-en-Y内引术、ERCP+EN-BD术、胆囊切除+胆总管T管外引流术，PTCD术及放置带有放射性粒子的支架等以改善胆道梗阻状况。
3.2放、化疗，由于PGC对放疗有一定的敏感性，能在一定程度上提高患者的生存率。目前胆道恶性肿瘤化疗靶向药物治疗有西妥昔单抗、索拉菲尼等，但单靶点药物或单药应用的疗效较差，且仍缺乏大宗病例进行临床研究。
3.3基因靶向治疗，有文献报道，去甲斑蝥素通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期抑制PGC细胞转移[18]。有实验表明，抑癌基因TFPI-2能通过促进色素细胞C、Bax、caspase-3的活性及抑制Bcl-2的活性从而抑制PGC细胞生长，通过腺病毒转染技术，其作为PGC的基因治疗成为可能[19]。
综上所述，PGC恶性程度极高，手术是唯一可治愈的手段。但由于缺乏特异性高的早期诊断指标，仍很难做出早期诊断，且手术切除率低。近年来，随着对PGC转移方式及生物学行为的研究，现代外科手术技术的进展及放、化疗方案的改进和免疫、分子生物学及基因治疗的发展，使手术切除率和5年生存率明显提高[20-23]。随着分子生物学、基因水平的研究进展和个体化手术治疗的逐步发展，能够得出最佳治疗方案，提高患者的生存时间及生活质量，将是长期研究重点。
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编辑/哈涛
