摘要：在室性快速性心律失常的发病机制的研究中，代表心室肌各层细胞复极电活动不均一性的指标-跨壁复极离散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被认为是室速、室颤发生的重要机制，减小TDR有可能减少折返相关的心律失常。本文综述了跨壁复极离散度的变化与室性心律失常的内在机制，并初步探讨了有关防治措施。
关键词：跨壁复极离散度；心室肌细胞；室性心律失常
室性快速性心律失常是临床最为常见的致死性心律失常之一，常继发于各种器质性心脏病、先天性离子通道病及致心律失常药物应用的背景下，临床特点表现为一旦发病，病情即迅速恶化，多在数分钟内即导致患者死亡，临床救治成功率低。因此，如何从发病机制角度积极采取预防措施，是降低室性快速性心律失常发生率和致死率的重要途径。
近年来，在室性快速性心律失常的发病机制的研究中，代表心室肌各层细胞复极电活动不均一性的指标-跨壁复极离散度（Transmural Dispersion of Repolarization，TDR）-被认为是室速、室颤发生的重要机制[1，2]。TDR的异常增大显示了心室肌各层复极不均一性的严重程度，是形成折返的基础，使得期前收缩更易于诱发出多形性室速、尖端扭转性室速（Torsade de Pointes，TDP）及室颤。最近亦有研究观察到左室心外膜起搏也可引起TDR增大，易于诱发TDP[3，4]。因此，减小TDR有可能减少折返相关的心律失常，但目前除药物胺碘酮外[5]，以减小TDR为目标来达到治疗心律失常的手段十分有限。
1 心中膜复极异质性增加TDR
M细胞[6]于1991年在犬类的心室肌中被发现后。经过在人心室中的又进一步研究，M细胞也存在于人类的心室肌中[7]，人们开始重视心肌细胞的异质性。组织学上，M细胞约占心室总体细胞的30%～40%，主要分布于心室游离壁、室间隔、乳头肌和肌小樑等部位[8]。由于浦肯野纤维由内膜透入心肌深度小于2～3mm，故心中膜几无浦肯野纤维存在，也未证明浦肯野纤维与M细胞有直接的解剖学联系。形态学上，M细胞即有心室工作肌细胞的T管（横小管）也有传导细胞外形瘦长的特点，而M细胞的传导速度介于浦肯野细胞（1～4m/s）与普通心室肌细胞（0.4～0.6m/s）之间[8]。因此，这种兼有心室工作细胞与传导细胞形态学特点的M细胞是心室壁内独特的细胞亚群。Antzelevitch和Sicouri[6，8]认为M细胞在心律失常的产生中具有病理生理作用：①由于M细胞复极离子流的动作电位时程（APD）较长，因此M细胞在一些条件下比心外膜和心内膜心肌细胞复极延长更明显[9]。心室肌细胞复极时涉及（Ikr）和（Iks），快激活延迟整流钾电流在心室肌三层细胞中密度相等，但中膜肌细胞中慢激活延迟整流钾电流最小；而且其慢钠电流较其他心室肌细胞较大。因此心中膜在复极时APD最长，由此形成TDR；心中膜与心外膜复极终点差（T中膜-T外膜）可被用于评价TDR。某些药物或心室重构可以加剧TDR，如纯Ⅲ类抗心律失常药d-索他洛尔等[10]，选择性阻断Ikr，而对Iks几无影响，使以Ikr作为主要复极离子流的M细胞的复极时程更为延长；慢性心衰或陈旧性心肌梗死时，心室发生结构重构[11]，各种离子通道包括钾通道蛋白水平表达与通道本身活性均较正常低，使M细胞复极时程较内、外膜肌细胞延长，导致TDR增大而增加心律失常的危险性；②M细胞更易产生后除极。与浦肯野纤维相似，M细胞具有较长的平台期，并在延长APD药物等因素的作用下更加显现，从而诱发早期后除极（EAD）、延迟后除极（DAD）和触发激动，引起室性异位搏动和室性心动过速[12]，而心外膜和心内膜细胞即便在延长APD药物的作用下亦极少发生EAD和DAD[13]；③M细胞往往是缺血性和再灌注性心律失常的异位起搏点和（或）折返激动的始动部位[14]。
2 心外膜起搏增加TDR
心脏再同步治疗（Cardiac Resynchronization Therapy，CRT）对于慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）的治疗有重要作用。CRT能使CHF患者的一些临床症状和多数心功能指标结合专门药物的治疗后显著改善 [15]。CRT通过电极导线实现了左右心室同步起搏，并且恢复了心室的正常收缩，心室血流也恢复正常。
Medina-Ravell等[3] 提出双室同步化治疗有可能导致QT间期增长和室性心率失常。下面我们阐述左室心外膜起搏引起QT间期延长和致心律失常的细胞学基础[16]。由于左心室的激动通常是心外膜产生激动早于心内膜，这一激动发生的顺序使心外膜复极提前、心中膜传导变慢导致心中膜复极推迟。心外膜起搏引起传导延迟的部位主要在心外膜与心中膜之间，这可能与以下因素有关：①缝隙连接蛋白[17]：缝隙连接蛋白是允许离子等自由通过的特化通道，使心肌细胞活动达到同步，其分布具有腔特异性，心室中主要是Cx43。Cx43在中膜和内膜心肌中的表达较一致，但外膜Cx43较内膜及中膜减少约24±17%，Cx43表达的减少，代表细胞间无论横向或纵向的激动传导速度都减慢；②心肌细胞排列[18-19]：外膜心肌细胞的排列较垂直于中膜，心肌细胞排列的突然转向，也影响激动传导的速度。激动波在传导时，心内膜与心外膜起搏在统计学上有意义（37±6cm/s VS 48±6cm/s，P<0.01）[20]。心外膜、心中膜和心内膜心肌细胞复极的快慢遵循以下规律：中膜心肌细胞 内膜心肌细胞 外膜心肌细胞。激动在从内膜起搏并且传导到中膜的时间约延迟5ms，传导到外膜约延迟20ms，QT间期等于T中膜+5ms，而TDR等于T中膜-T外膜-15ms；心外膜起搏时，激动从外膜传导到中膜约延迟27ms，QT间期等于T中膜+27ms，而TDR等于T中膜-T外膜+27ms，激动传导方向的逆转使TDR增大了42ms，起搏对细胞本身的复极无影响。
所以，外膜起搏较内膜起搏在增加QT间期的同时增大了TDR，具有潜在的致心律失常作用。由上可见，跨壁传导的方向异质性与三层心肌的不同复极特性共同参与了外膜起搏所致的TDR增加。心外膜起搏由于心外膜下的"屏障"作用使中膜激动延迟，伴有心外膜激动提前，最终使QT间期延长的同时伴有TDR加大，某些药物或病理状态还会促使TDR更明显地增大。
3 多种药物可引起TDR增大
目前已知在临床中应用的多种药物可引起TDR增大，存在潜在的致室性心律失常作用，其他一类以抗心律失常药物的致心律失常作用为代表的药物[21]，包括伊布利特、多非利特、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、索他洛尔等等；另一类为非抗心律失常药物[22]，如大环内脂类抗生素的克拉霉素、喹诺酮类抗生素帕氟沙星、抗精神病药物氯丙嗪、抗真菌药酮康唑、抗抑郁药多塞平等等。上述多数药物以阻滞快速延迟整流钾电流（Ikr）、缓慢延迟整流钾电流（Iks）为主要致病机制[22]。
4 减小TDR的手段
TDR的异常增大是心律失常甚至猝死的电生理基础，但目前临床上以减小TDR从而减少心律失常发生的手段相对较少。胺碘酮是为数不多的具有减小TDR作用的抗心律失常药，可能通过对动作电位3相钾通道及0相钠通道、2相Ito产生作用，使其在延长内、外膜肌细胞APD的同时，却能相对缩短M细胞的APD，尤其在慢频率刺激时能减小犬TDR，因此其致心律失常作用小[21]。有报道β受体阻滞剂、ACEI、ARB等也有减小TDR的作用，但其机制主要为长期服用后对心脏电重塑的改善，是拮抗神经内分泌、减轻心脏负荷、降低心肌耗氧、抗氧化应激等作用的综合体现。
综上所述，心室肌三层细胞跨壁传导异质性、复极异质性的产生，一般认为与外膜和内膜心肌复极存在的差异不同有关，跨膜复极离散度增大，往往是形成室性心律失常的原因，通过研究疾病的病理机制可帮助我们对其进行有效的治疗起到关键的作用。
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编辑/哈涛
