摘要：原发性肝癌是世界范围内发病率排名第6位，死亡率排名第3位的恶性肿瘤[1]。肝癌是我国常见的恶性肿瘤，我国每年约有11万人死于肝癌，死亡率居所有恶性肿瘤的第2位[2]。腹水是肝癌晚期患者常见的并发症，在原发性肝癌发展过程中，约有40%的患者并发腹水，且肝癌一旦发生腹水则预示着肝功损害，疾病已进入晚期[3]。本文就目前国内外原发性肝癌腹水的诊治现状做一综述，以期有效的控制肝癌患者腹水，减轻患者的痛苦，改善其生活质量及延长其生存期。
关键词：原发性肝癌；腹水；诊断和治疗
Research Progress in the Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Caused Ascites
ZHAO Ling-ling1，DONG Ya-bing1，PAN Wei-yun2，WANG Nan-ya1
（1.Cancer Center，No.1 Hospital of Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China；2.No.1 Hospital of Jilin University ICU，Changchun 130021，Jilin，China）
Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC） is the sixth most prevalent cancer the third most frequent cause of cancer-related death [1]. HCC is a common cancer and the second most frequent cause of cancer-related death in China[2].Annually ，approximately 0.11 million people died from liver cancer in our country .Ascites is a common complication in advanced liver cancer. About 40% of the HCC patients complicated with ascites and once HCC incidence of ascites indicates liver function damage and poor prognosis [3]. This review focuses on current research progress on the diagnosis and treatment of HCC caused ascites . So as to achieve the purpose of well controlling ascites，reducing the pain of patients， improving their quality of life and prolonging their survival.
Key words：Hepatocellular carcinoma；Ascites；Diagnosis and treatment
原发性肝癌是世界范围内发病率排名第6位、死亡率排名第3位的恶性肿瘤，我国又是全球肝癌发病率最高的国家，发病例数占全球肝癌患者的55%以上[1]。据统计，我国每年约有11万人死于肝癌，死亡率居所有恶性肿瘤的第2位，严重威胁人类健康[2]。腹水是肝癌晚期患者常见的并发症，在原发性肝癌发展过程中，约有40%的患者并发腹水，且肝癌一旦发生腹水则预示着肝功损害，疾病进展，疾病已进入进展期[3]。对于不能手术的晚期肝癌患者，恶性腹水是常见的5个不良预后因素之一[4]，同时，大量腹水增加腹腔压力，引起腹痛、腹胀、呼吸困难、食欲下降、恶心呕吐等，严重影响患者的生存质量。若能有效的控制腹水，减轻患者的痛苦，对其改善生活质量及延长生存期均有重要意义。近年来，随着临床肿瘤学的进步、循证医学的发展，原发性肝癌腹水的临床诊治手段不断多样化、规范化，现就目前国内外原发性肝癌腹水的诊治现状综述如下。
1 病因与发病机制
原发性肝癌的患者多合并肝硬化，其腹水的形成原因主要来源于以下方面[5]：①肝癌患者本身合并肝硬化或癌瘤在肝内增殖导致肝功能严重损害， 血浆白蛋白减少， 血浆渗透压降低， 血液渗透进入腹腔；②肝癌进展癌细胞随着血流进入门静脉，形成癌栓，造成血液回流受阻，使门静脉压力增高，门静脉系统的毛细血管内流体静水压增高，毛细血管渗透性也增加，因此门静脉血中的水、电解质及一部分蛋白进入腹腔形成腹水；③癌瘤浸润腹膜产生炎症渗液等出现腹水；④癌肿在腹腔内生长压迫肝静脉、下腔静脉使回流导致腹水形成。当然，原发性肝癌的形成原因多数情况下，不是单一的，而是以上各种情况部分或全部综合作用的结果，所以在诊断和制定治疗方案过程中，要尽力分辨其成因，以便于有针对性的治疗。
2 肝癌腹水的诊断与分类
肝癌腹水的诊断主要依赖于临床表现、体格检查和影像学确认，患者一旦经过影像学确认即可诊断腹水存在[6]，那么按腹水量的多少可分为轻度腹水即只有超声或CT等影像学检查可以发现的腹水。若出现腹部中度膨隆，则属于中度腹水。而重度腹水是指腹腔大量积液，腹部重度膨隆。
肝癌患者的腹水通过腹腔穿刺取得标本从外观上讲可分为三类：①清亮的腹水：呈透明的淡黄色，单纯肝硬化失代偿期或肝内肿瘤生长压迫门脉，导致门脉高压可以出现此种性质的腹水，清亮腹水的胆红素浓度是正常的，且蛋白含量较低，一般低于1g·dL-1；②浑浊的腹水：腹腔转移癌导致的腹水常常因为含有大量的细胞所以是浑浊的，多伴有较高的蛋白含量；③血性腹水：腹水中含有红细胞数量>10，000 cells·mm-3腹水呈粉红色；而腹水中红细胞数量>50，000 cells·mm-3，则呈血性。多数为恶性腹水，血性腹水快速增加，则要考虑肝癌破裂出血所致[7]。
肝癌腹水的生化学检查主要注意以下方面：细胞计数是肝癌腹水的重要生化检测指标之一，肝癌患者中有66%的腹水细胞计数超过500cells·mm-3。如果合并腹膜转移癌，则此比例能上升到80%[8]。血清腹水蛋白梯度值（serum-ascites albumin gradient SAAG），是鉴别腹水原因的重要指标。SAAG≥1.1g·dL-1 （11g·L-1）时，97%的患者存在门脉高压，对于肝癌患者来讲肝硬化、肝内肿瘤生长压迫门脉几乎都存在SAAG增高，可能合并也可能不合并腹膜转移癌[8]。而对于SAAG<1.1g·dL-1 （11g·L-1）的患者，基本可以除外门脉高压的原因，这部分肝癌患者肝功能良好，仅可能因为腹膜转移癌导致腹水产生。
3 治疗
3.1利尿剂治疗 利尿剂可有效的治疗肝癌患者的腹水，特别是在那些存在门静脉高压症的患者中。目前没有随机临床研究评价利尿剂在恶性肿瘤相关腹水中的有效性。但在一项调查中显示，有61%的医生在治疗肝癌腹水的时候会处方利尿剂，有45%的医院认为效果良好[9]。对于原发性肝癌门静脉高压、肝硬化或恶性Budd-Chiari综合征的患者其应用利尿剂治疗效果更佳，而腹膜转移癌的患者则对利尿剂的反应差[10]。所以，在治疗前可以计算血清腹水白蛋白梯度（SAAG）≥1.1g·dL-1， 则提示门静脉高压症的存在，利尿剂的应用就应该作为一线治疗。肝癌腹水患者的利尿剂应用也应该遵循一定的规范，如用药不当、过度利尿，可能导致循环血容量下降、肾灌注不足，肾小球滤过率下降，钠水潴留进一步加重，出现电解质紊乱和休克。在治疗过程中利尿剂的起始剂量为螺内酯100mg·d-1， 呋塞米mg·d-1。这些剂量应向上调整，同时保持螺内酯与速尿的比例是5：2。螺内酯的最大剂量是400mg·d-1，速尿的最大剂量为160mg·d-1[11]。而对于血清腹水白蛋白梯度SAAG<1.1g·dL-1的患者，利尿剂效果差，可考虑其他治疗手段。
3.2腹腔穿刺放液或腹腔置管引流 对于大量腹水的患者腹腔穿刺放液是最直接迅速缓解患者腹胀、呼吸困难等症状的有效办法。研究显示90%的患者在出现症状之后才选择进行腹腔穿刺治疗。对于终末期的患者来讲，穿刺放液后腹水反复复发是个难题，可考虑腹腔置管引流，并可以在专业人士指导下在家中进行放液。虽然这样有增加感染的风险，但一项调查显示，24例患者进行155次的反复引流放液后，只有1例发生感染（4%），其他3～4级不良反应包括：低蛋白血症、低钠血症和低血压[12]。对于穿刺引流腹水，是否输注白蛋白的问题，一项随机研究显示，白蛋白输注在恶性腹水中没有显示明显的优势[13]。且临床经验也提示对于肝癌出现腹膜转移癌引起的腹水，输注白蛋白是没有必要的，并不能使患者额外受益。但是在存在门脉高压症的患者中，必要的白蛋白输注对患者有益。也有人主张，一次性放腹水少于4～5L者无需补充白蛋白，而大量放腹水则考虑每放1L腹水补充白蛋白8～10g。
3.3腹腔静脉分流术 在经验丰富的外科中心，行腹腔静脉（PV）分流术，可减少反复腹腔穿刺的需要[14-15]。但在恶性腹水的患者中，静脉分流的禁忌证包括出血性腹水，腹水蛋白含量高（>4.5g·dL-1），包裹性腹水，门静脉高压症，出血性疾病，心、肾功能衰竭等。虽然最初有人担心恶性细胞会通过这种方法进入全身循环，造成血源性转移，这并没有在尸检中被发现。然而，这些分流可伴有并发症，包括肺水肿、肺栓塞、弥散性血管内凝血、感染和死亡等。在一项病例研究中发现，89例患者接受PV术，30d和60d死亡率分别为43%和61%[16]。因此，对于肝癌腹水的患者，分流术效果有限，应该探求新的方法用于难治性腹水的治疗。
3.4腹腔内化疗 腹腔内化疗是将药物注入腹腔，提高肿瘤部位的药物浓度，增强其对肿瘤细胞的杀伤力，而不增加甚至减少其进人体循环后出现的毒副作用。因此，腹腔内化疗对腹腔内肿瘤体积小而腹水细胞学检查阳性者较为有效。但是腹腔内化疗治疗肝癌腹水的效果也不甚理想。用于腹腔内化疗的药物众多，例如顺铂、氟尿嘧啶、阿霉素等，但是哪种药物对肝癌引起的腹水最为有效，或者什么样的肝癌患者能够从腹腔化疗中受益，都缺乏循证医学证据证明。潘德键等[17]对43例肝癌患者按腹水性质及治疗方法分为四组， 结果非血性腹水腹腔化疗组总有效率为46%，非血性腹水对症治疗组中位生存时间（MST）为2个月（1.7～8.3个月），腹水控制有效率为0；血性腹水进行化疗组MST为1.3个月（0.5～1.4个月），腹水控制率为0；对症治疗组MST为1.8个月（0.8～2.9个月），腹水控制率为0。故认为腹腔化疗对肝癌血性腹水的患者治疗效果欠佳，对非血性腹水的患者可能有一定疗效。腹腔内化疗配合中药汤剂，对治疗肝癌腹水有协同作用，可提高疗效，减轻毒副作用，是一种治疗肝癌腹水可靠、有效的方法。吴荻[18]等将61例确诊为原发性肝癌存在腹水且中医辨证为脾虚湿困证的患者随机分成治疗组（33例）和对照组（28例），治疗组采用消水汤口服结合顺铂局部腹腔灌注治疗，对照组单用顺铂局部腹腔灌注治疗，结果治疗组显效14例，有效15例，无效4例，总有效率为87.99%；对照组显效6例，有效15例，无效7例，总有效率为75.0%。
3.5腹水患者的营养治疗 肝癌腹水的患者常常合并食欲不振，因此，应建议饮食或营养补充剂，以最大限度地提高热量的摄入量。我们一般不建议钠限制饮食（尽管它有利于肝硬化腹水），因为它可能会影响患者的生活质量。与恶性肿瘤相关的腹水患者生存期短，通常利尿剂剂量可以调整，以弥补缺乏钠限制。
3.6中医中药治疗 中医认为，肝癌腹水的形成是由于脏腑功能失调影响津液运行，毒聚水停所致。治疗上除以利水为主外，还因病证类型不同采取个体化施治。根据给药方式不同有口服汤剂和中药注射剂腹腔或静脉给药。中医药治疗肝癌是我国的一大特色，中医药治疗副作用较少，可稳定瘤体，改善症状，延长生存期，已成为原发性肝癌综合治疗中不可缺少的治疗手段之一。有研究采用柔肝导水汤配合化疗治疗60例晚期肝癌患者，腹水总有效率为84.7%[19]。另有研究应用养肝消水汤治疗肝癌腹水，总有效率达91.6%[20]。但是这都是小样本的病例研究，真正的大样本的随机对照研究值得期待。
4 总结
肝癌腹水的治疗目前没有统一的规范标准，目前临床上手段较多，但是效果欠佳。对于合并明显各种原因导致的门脉高压的患者，应将利尿剂作为一线治疗，而SAAG<1.1 g·dL-1的患者，利尿剂效果差，可考虑穿刺引流。对于肝功能尚可的腹膜转移癌患者可考虑腹腔化疗，配合中医药治疗效果更加。但是，由于临床研究资料不多，应该尽可能开展随机对照研究，获得循证医学证据指导临床。
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