【摘 要】目的：观察奈达铂（NDP）联合亚叶酸钙（CF）和氟尿嘧啶（5Fu）治疗中晚期食管癌的近期疗效及毒副反应。方法：63例晚期食管癌患者分为治疗组（31例）和对照组（32例）。治疗组给予NDP联合CF和5Fu治疗；对照组给予顺铂（DDP）联合CF和5Fu治疗。结果：治疗组和对照组的总有效率分别为45.2%和43.8%（P>0.05）。中位疾病进展时间（TTP）分别为8.2个月和8.0个月（P>0.05）。治疗组白细胞减少发生率与对照组相近（P>0.05 ），血小板减少发生率显著高于对照组（P=0.042），贫血，口腔炎，脱发，外周神经毒性的发生率均与对照组相近（P均>0.05）；Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐，腹泻，肾毒性等毒副反应发生率均显著低于对照组（P均<0.05）。结论：奈达铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌，疗效较好，且毒副作用较小，可作为一线化疗方案。
【关键词】食管癌；奈达铂；亚叶酸钙；氟尿嘧啶；化疗
【中图分类号】R57 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2013）05-0034-02
Clinical Study of Nedaplatin Combination with Calcium Folinate and Flrorouracil in Treatment of Advanced Esophageal Carcinoma
YANG Yu-xian ， CHEN zhi-ming， ZHANG Sheng-qi， ZHUANG Xiao-wen，QIU Xi-hui
（Dept.of Oncology， Tumor Hospital of Shantou University Medical College， Shantou Guangdong 515031，China）
【Abstract】Objective：To evaluate the efficacy and toxicity of nedaplatin in combination with calcium folinate and flrorouracil in treatment advanced esophageal carcinoma. Methods：63 patients with advanced esophageal cancer were divided into treatment group （31 cases）and control group（32cases）.Treatment group was given nedaplatin combined with calcium folinate and Flrorouracil in therapy； control group was given cisplatin and calcium folinate and flrorouracil in therapy. Results：The overall response rate was 45.2%in the treatment group and 43.8% in control group （P>0.05）. The median time to progression （TTP） was 8.2 months vs.8.0 months（P>0.05）.Compared with control group， the treatment group，s side effects of neutropenia were not significant difference（P>0.05）.， while the thrombopenia was higher （P=0.042）. anemia，stomasitis ， alopecia and peripheral nerve toxicity were not significant difference （P>0.05）， while grade Ⅲ～Ⅳ nausea and vomiting，diarrhea and renal toxicity were lower（P<0.05）. Conclusion：The effect of nedaplatin combined with calcium folinate and flrorouracil have satisfactory effect in the treatment of advanced esophageal carcinoma， and the poisonous side effect is low. It can be used as first-line chemotherapy regimen.
【Key words】esophageal carcinoma； nedaplatin； calcium foliate； fluorouracil； chemotherapy
在我国，食管癌居恶性肿瘤发病率和死亡率的第二位，仅次于胃癌〔1〕。化疗是中晚期食管癌主要的治疗手段。目前以顺铂为主的化疗方案对中晚期食管癌有一定的疗效，但顺铂的肾毒性和消化道毒性大，患者难以耐受，一部分甚至放弃化疗。故寻求一种有效率更高、毒性更低的食管癌化疗方案，是目前需要解决的问题。奈达铂（NDP）是第二代有机铂类抗癌新药，对多种实体瘤有较好疗效，毒性反应小。目前国内外研究表明奈达铂治疗食管癌也有较好的疗效〔2-6〕。我科自2010年2月～2012年8月，采用NDP+ 5Fu+CF和DDP+5Fu+CF（对照组）组成的化疗方案分别治疗中晚期食管癌共63例，观察和比较两方案的近期疗效和毒副反应。现报道如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料 本研究63例患者均经病理确诊为食管癌，包括远处转移、治疗后复发及不可切除的局部晚期食管癌；所有患者KPS评分≥60分，预计生存期在3个月以上，血常规、肝肾功能、心电图正常，近一个月内未做过抗肿瘤治疗；初治者（43例）未经过治疗，复治者（20例）曾经用过其它方案治疗。63例患者随机分为2组，治疗组31例：男20例，女11例，平均年龄57.1岁，鳞癌30例，腺鳞癌1例，Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；对照组32例：男19例，女13例，平均年龄57.6岁，鳞癌29例，腺鳞癌2例，小细胞癌1例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例。两组患者的一般资料有可比性（P>0.05）。
1.2 病例分组及治疗方案 将入选病例随机分成治疗组和对照组，治疗组采用NDP（奈达铂，商品名鲁贝，齐鲁制药有限公司生产）+5Fu+CF方案化疗，对照组采用DDP+5Fu+CF方案化疗。其中NDP 90mg/m2+ 500ml静滴；CF300mg/m2+5%葡萄糖500ml静滴2h；5Fu500mg在CF滴至一半时静推，另用5Fu2500mg/m2加入静脉泵持续静滴48h。DDP25mg/m2+生理盐水250ml静滴，每天1次，连用4天。3～4周为一个周期，全部患者均接受至少2个周期的化疗，如果病情稳定或有效则继续用药，最多6个周期。化疗期间每周复查血常规及肝肾功能。所有患者均采用中心静脉穿刺置管，常规给予阿扎司琼预防呕吐。若出现不可耐受的毒性反应或患者拒绝治疗，则终止化疗。
1.3 疗效及毒性评价标准 按WHO统一的评价标准，近期疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和疾病进展（PD），以CR+PR为总有效率。毒副反应亦按WHO分度为0～Ⅳ度。疾病进展时间（TTP）指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。
1.4 统计学方法 所有试验数据采用SPSS 15.0软件进行统计学分析。两组率的比较采用x2 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗组与对照组的总有效率（CR+PR）分别为45.2%和43.8%，疗效相近 （P>0.05）。见表1。
表1 治疗组与对照组疗效比较
Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups
组别nCRPRNCPDCR+PR （%）TTP（m）
治疗组3121213445.28.2
对照组3231112643.88.0
注：两组疗效对比，P=0.910。
2.2 疾病进展时间情况 随访截止日期为2013年3月20日，随访时间为2.8～35.2个月，无失访患者。治疗组和对照组的中位疾病进展时间（TTP）分别为8.2个月和8.0个月 （P >0.05）。
2.3 毒副反应 治疗组31例共接受145周期化疗，对照组32例共142周期。两组均无Ⅳ度血液学毒性，治疗组Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐，腹泻，肾功能损害等毒副反应发生率均低于对照组，有统计学意义（P均<0.05）。白细胞减少，贫血，周围神经病变，口腔炎，脱发等发生率两组相近（P均>0.05）。血小板减少，治疗组发生率较高，有统计学意义 （P=0.042），但多为Ⅰ～Ⅱ度，应用白介素-11能够恢复。全组无化疗相关性死亡。见表2。
表2 治疗组与对照组的毒副反应比较
Tab 2 Comparison of all side effects between two groups
毒副反应0ⅠⅡⅢⅣP值
治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组
白细胞减少10913145633000.721
血小板减少1625845221000.042
贫血2221772301000.649
恶心呕吐7613108935020.707
口腔炎2422562301000.438
腹泻2721381201000.045
脱发2223673200000.936
肾功能损害2822380200000.034
周围神经病变2123882100000.721
3 讨论
食管癌是临床上常见的恶性肿瘤，我院所在的潮汕地区更是发病率高的地区之一。早中期食管癌患者以手术和放疗为主，但是在不能或不适合手术治疗的患者中，化疗是缓解病情、延长生存期的主要治疗手段[7]，目前以DDP或卡铂以及博来霉素为主的联合方案化疗，有一定的疗效，但毒性反应较大，患者难以耐受，且有治疗相关死亡。近年来，一些新的化疗药物逐渐应用于食管癌的治疗当中。奈达铂是新型的第二代铂类抗肿瘤药物，其抗癌作用机制与DDP相同，主要是与生成核苷-铂结合物，与DNA结合阻断DNA复制，其溶出度是顺铂的10倍[8]，与DDP相比，奈达铂仅血液毒性有所增强， 主要是Ⅰ～Ⅲ度且恢复快[9]，而肾毒性、胃肠道毒性均明显减低，不需要水化、利尿，容易为患者及家属接受，且奈达铂与5-FU联合有协同作用[10-11]。5Fu为嘧啶类拮抗剂，主要抑制S期细胞，能阻断DNA与RNA的形成，它与奈达铂联合应用具有互补作用，增强抗癌效果。由于5Fu的半衰期比较短，为周期特异性药物，所以我们采用中心静脉持续48h给药，能持续维持恒定的血药浓度，对嘧啶核苷酸合成酶的抑制时间延长，有利于发挥较强的抗癌作用。CF是叶酸还原型的衍生物，直接提供叶酸的活化形式，与5Fu联合应用，可以提高其疗效。目前多项国内外研究的结果显示[2-6]，奈达铂联合CF和5Fu在治疗食管癌疗效取得了较好的疗效，而且不良反应轻，安全性好，患者耐受性更好。
本项研究采用奈达铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌，有效率达45.2%，与对照组的43.8%疗效相近，中位疾病进展时间分别为8.2个月和8.0个月，但毒副反应比对照组更轻，安全性好。有效率稍低于同类报道，可能与肿瘤复发例数偏多、部分病例化疗周期较少有关。本项研究结果说明该方案治疗中晚期食管癌有较高的疗效和安全性，患者耐受性及顺应性更好，可作为一线化疗方案。
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