冯 筠,牛 怡,杨晨希,沈 聪,郭佑民
(1.西北大学 信息科学与技术学院,陕西 西安 710127;2.西安交通大学第一附属医院 医学影像科,陕西 西安 710061)
肺部疾病以其发病率高、起病隐匿、病死率高等特点为社会及国民经济带来沉重负担[1]。常见的肺部疾病包含肺炎、肺癌、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。据世界卫生组织2020年发布的《全球健康估计》[2]显示,慢性阻塞性肺疾病、肺炎以及肺癌等多项肺部疾病仍属于全球十大高病死率疾病。此外,世界卫生组织发布的《2022年全球结核病报告》[3]中指出,仅2021年全球肺结核发病人数高达1 060万例,并且仍是世界上最大的传染性疾病之一。同时,近几年一直持续的新冠肺炎疫情更是近百年来传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件[4]。诸多实例及数据警示我们,对肺部疾病的高效筛查对于保障人民健康生活起着至关重要的作用。
胸部X光片具有易获取、低成本、低辐射等特点,已成为肺部疾病筛查的主要手段[5-6]。同时,随着体检需求量的逐年增加,胸部X光片检查作为健康体检的必要检查项目,其产出量也成倍增加,影像科医生的工作负担也越来越重。当前影像科医生仍主要以肉眼阅片作为主要观测手段。但受人的视觉疲劳或诊断水平等因素干扰,繁重的阅片任务容易使医生产生观察偏差,从而降低诊断准确率。据不完全统计,通过医生肉眼阅片的错误发生率在不同疾病及不同影像上呈现3%～60%不等[7-9]。同时,医生肉眼阅片仍然存在阅片速度有限以及专业医生缺口大的问题。
越来越多的研究者们尝试采用计算机手段辅助医生进行疾病筛查,进而引入计算机辅助检测或诊断(computer-aided detection/diagnosis,CAD)系统来助力医疗服务。计算机以其强大的计算及存储能力可以对影像信息进行快速、全面且精确的计算,进而辅助医生进行病灶的检出及诊断,在保证筛查结果准确率的情况下极大减轻医生工作负担。早期,Van等人通过对肺实质进行分割进一步提取肺部弥漫性纹理特征,并采用KNN方法实现肺结核疾病的筛查[10]。Singh等人利用log-Gabor滤波技术从X光片中提取肺部区域并提取其形状和纹理特征,使用SVM模型得到较为优异的分类效果[11]。随着深度学习方法在医学图像分析方面的发展,Rajpurkar等人提出121层卷积神经网络CheXnet完成肺炎的分类,并使用类激活图对分类结果进行可视化解释[12]。Guan等人提出了一种类别级残差注意学习框架,以端到端的方式学习多标签分类的鉴别特征,并在Chest X-Ray14数据集上取得了优越结果[13]。Rahman 等人使用 U-Net 对胸部X光片进行肺实质分割,并采用9种预训练的分类模型进行集成学习来实现肺结核疾病的筛查[14]。Wang等人提出基于通道、元素以及尺度级别的三重注意力机制实现常见的14种肺部疾病的分类,并且取得先进的实验效果[15]。Li等人以ResNet作为主干网络并嵌入注意力机制进行特征提取,同时,部署了一组具有不同扩张率的跳跃连接扩张卷积,实现高级语义和低级形态信息的充分融合,促进了新冠肺炎的辅助诊断效果[16]。
然而,目前肺部疾病筛查相关研究主要以追求筛查结果的准确率为目标,寻找敏感性与特异性的折中点,进一步给出疾病诊断结果。对于影像科医生来说,该诊断结果对误诊及漏诊现象未加以约束,因此仍需医生再次复核,反而增加了疾病诊断时间。此外,当前研究大多面向某几类常见疾病进行建模,进而完成该疾病的分类。但现实生活中肺部疾病类别往往难以穷尽且影像征象复杂多变,若临床应用中存在未知类型疾病,则极容易产生误诊及漏诊现象。
针对以上导致当前研究难以应用于实际临床场景的问题,本文认为计算机辅助诊断重点在于为医生提供“第二参考意见”来辅助医生的诊断决策,而非代替医生给出诊断结果。因此,本文对医生的阅片诊断流程进行分析,如图1所示,将其梳理为以下几个环节:首先,进行初步的疾病筛查,排除无需再次核查的正常影像;其次,对于有可能患病的影像进行更加细粒度的病灶检测以及征象辨识;最后,确定疾病种类。
图1 医生诊断流程Fig.1 Doctor’s diagnosis process
遵从医生的阅片诊断流程,本文的筛查任务主要聚焦在第1个环节。具体地,本文并不代替医生进行疾病类型的诊断,而是辅助医生在筛查过程中排除无需再次核查的正常影像,进而减轻医生及后续任务的工作量。因此,本文肺部疾病的筛查目标为保证零漏诊率的同时降低误诊率。
大量研究表明,单类别分类(one-class classification,OCC)作为一种特殊的分类情况,在无监督异常检测、开集识别以及新颖点检测等任务上展现了明显优势[17]。单类别分类模型在训练过程中只有一类样本参与,并且学习目标是使分类器能够在推理过程中正确识别学习到的正类样本进而完成分类。受此思想启发,若模型训练时只对正常的X光片进行建模,使所学习到的分类器在推理过程中能正确识别正常的X光片,对于其他未知的X光片将其统一划分为异常,这样可以有效降低因未知疾病误分所带来的漏诊现象。
目前仅有部分面向胸部X光片的异常检测任务采用了上述单类别分类的思想来完成。Tang等人在仅有正常样本的情况下训练生成对抗网络对胸部 X 光片进行重构,在推理过程中通过衡量重构图像与原始图像间的差异来区分正常样本和异常样本[18]。此假设模型在推理阶段对学习过的正常样本具有较好的重构效果,对未学习过的异常样本具有比较差的重构效果。Zhao 等人同样基于上述假设,通过图像在隐空间的编码进行重构转换,学习正常数据中的翻译一致性特征,并基于图像转换前后所得编码差异进行分类[19]。目前这类研究相对较少,且大多采用深度学习模型来实现。一方面,单类别分类模型训练时只有正常类别样本参与,难以学习到区别于非正常类别样本的特征,容易造成肺部疾病筛查结果不理想;另一方面,深度学习模型在下采样过程中容易遗漏图像底层细微的视觉特征,同时,未结合医生先验知识容易造成具有微小病灶的疾病漏诊。
在此,针对单类别分类方法难以学习区别于非正常类别样本特征导致筛查结果不理想的问题,本文提出改进变分自编码生成对抗网络用于肺部疾病的初筛,并提取图像的深度编码特征。进一步受到影像组学工作的启发,针对具有微小病灶疾病容易漏诊的问题,融合基于医生经验的影像组学特征以及深度学习特征间的互补优势,构建一个集成学习模型实现本文的肺部疾病筛查目标。
本文肺部疾病筛查算法的框架如图2所示,整体流程分为数据预处理、特征提取、特征分组及选择、分类模型构建4个阶段。其中:数据预处理部分主要实现X光片图像肺实质的分割;特征提取阶段包括影像组学特征的提取以及图像深度学习特征的提取,深度学习特征的提取采用所提出的改进变分自编码网络来实现;特征分组及选择阶段对特征依据类别及左右肺区域进行分组并获取最佳特征子集;分类模型构建部分用于构建最终肺部疾病筛查的分类模型。需要强调的是,本文的模型训练过程均仅使用正常X光片图像来完成。
图2 本文研究框架图Fig.2 Research framework dragram of this paper
1.1 改进变分自编码网络模型构建
1.1.1 网络框架
本研究提出了一种改进变分自编码生成对抗网络用于肺部疾病的初筛,同时提取胸部X光片的深度学习特征。在本文的学习场景中,给定训练集T={(xi,yi)},i=1,2,…,N。其中:N为训练集样本数量,xi为正常的胸部X光片图像,yi为对应的标签(∀xi,yi=0)。测试集S={(xi,yi)},i=1,2,…,M。其中:M为测试集样本数量,yj为测试集图像对应的标签,包含正常(yi=0)和异常(yi=1)两类。在此基于一个假设:在训练时,模型仅学习对正常图像的重构生成,在推理过程中对正常图像会有较好的重构效果,而对其他未学习过的异常图像其重构效果较差,因此,推理过程中可根据原图和重构后图像之间的差异大小进行分类。基于上述假设所提出的改进变分自编码网络框架如图3。
图3 改进变分自编码网络结构图Fig.3 Improved variational autoencoder architecture
具体地,模型共包含两个编码器Enc、一个解码器Dec、一个鉴别器D以及一个隐层编码分类器C。其中,第一个编码器用于对原始图像x进行编码。隐层编码分类器用来代替变分自编码器[20]中的KL散度,进而促使训练过程中原始图像的编码特征z尽可能符合标准高斯分布p(z),且z～N(0,I),即正常样本所得编码特征符合高斯分布。解码器用于对隐层特征进行解码生成图像。记
z=Enc(x)～q(z|x)
(1)
(2)
1.1.2 损失函数及训练过程
本文的损失函数主要包括图像重构损失Lrec、特征图一致性损失Lfmp、编码一致性损失Lcode、隐层编码对抗损失Ladv_code、图像对抗损失Ladv_img,具体损失函数定义如下。
(3)
(4)
(5)
式中,Fl代表编码器Enc第l层输出。
(6)
隐层编码对抗损失Ladv_code采用对抗学习思路将其建模为真实图像编码特征z与从标准高斯分布采样特征z′分类的二元交叉熵损失,
Ez′～p(z)[log(1-C(z′))]
(7)
图像对抗损失Ladv_img同样采用对抗学习思路,定义为
Ez～q(z|x)[log(1-D(Dec(z)))]+
Ez′～p(z)[log(1-D(Dec(z′)))]
(8)
编码器Enc、解码器Dec、鉴别器D以及隐层编码分类器C依照表1所示步骤依次被训练。
表1 改进变分自编码网络训练过程Tab.1 Training process of improved variational autoencoder
1.1.3 推理过程
在推理过程中,基于原始图像和重构后图像间的像素差异以及二者经过编码器所提取到特征间的差异作为异常分数对测试样本进行分类。异常分数(AS,式中简记为AAS)定义为
(9)
式中:α1、α2分别表示原始图像和重构图像之间的像素差异以及特征差异在整体异常分数中所占的权重。并且,α1、α2的参数选择依据验证集分类结果的最佳AUC值进行选取。
将得到的异常分数作为后续集成模型中的一个基分类结果来构建最终的筛查模型。此外,由于训练时强制正常样本的编码特征分布拟合标准高斯分布,因此,在推理过程中正常样本的编码特征更符合标准高斯分布,而异常样本编码特征分布更离散,二者具有一定区分性且相比底层视觉特征包含的语义性更强。所以,训练好的编码器所提取的图像隐空间特征将作为图像深度学习特征,与基于医生经验的影像组学特征一起构建后续的分类模型。
1.2 影像组学特征集构建
1.2.1 特征提取
从影像科专家的角度来看,异常的胸部X光片往往表现出形状不规则、大小或结构不寻常、纹理复杂或混浊等异常的特征。因此,在本研究中共综合收集了如表2所示的518个影像组学特征,其中,包括几何形状特征24个、一阶统计量特征(first-order statistics features,FOSF,即强度特征)286个、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix,GLCM)纹理特征208个。在此使用GLCM纹理特征的关键动机是它能够在不同的方向上捕获具有预定义灰度强度的像素对的空间关系和预定义距离,并且是医学图像分析领域广泛接受的纹理特征编码方式[21-22]。
表2 提取特征汇总Tab.2 All extracted features
已有基于医生经验的研究表明,弥漫性肺等异常会直接导致胸部X光片成像中肺部的宽度或高度出现异常[21];心脏肥大会导致心胸比的异常,胸腔积液会导致肋膈角变钝,纵隔的宽度在正常影像和患有肺结核疾病的影像中存在一定差异[23]。因此,本文方法所提取的几何形状特征中除了影像组学中常见网格面、像素面、周长以及周长比等特征外,还补充提取了左右肺高度差、肺部宽高比、心胸比、左右肺肋膈角以及上下纵隔宽度特征。此外,为了提取更细粒度样本强度特征,本文对分割后的肺部区域采用医学中常用的肺部分区方式,将其纵向分为内、中、外带,横向分为上、中、下野(见图4)。进一步分别对左右肺部的10个分区以及完整的左右肺部提取一阶统计量特征。同时,分别基于0°、45°、90°、135°这4个方向提取每个个体的左右肺灰度共生矩阵特征。
图4 肺部分区结果Fig.4 Lung partition result
1.2.2 特征分组及选择
在此,依据图像左右肺部区域划分及特征类别将所提取到的特征划分为几何形状特征、深度学习特征、左肺强度特征、右肺强度特征、左肺纹理特征以及右肺纹理特征共6组,后续基于每一组进行特征选择。
为了寻找最优特征子集,尽可能剔除不相关或冗余特征,分别基于单变量分析和多变量分析进行特征选择及抽取。其中,单变量分析方法采用t检验、互信息以及基于单个变量分类结果的敏感性和特异性对特征进行重要性评估,筛去低于阈值的特征。需要说明的是,单变量分析方法需要正常与异常两类样本对比评估,而本研究训练集只存在正常样本一个类别,因此,上述特征选择方法均在验证集上完成。此外,考虑到可能存在多个特征共同作用影响分类结果,采用因子分析方法进行多变量分析,提取多个变量的共因子进行分类。
最后,通过对以上几种特征选择及特征抽取方法进行排列组合,并且以验证集分类结果的AUC值作为评价准则,选取得到最优的6组特征子集。
1.3 分类模型构建
融合深度学习特征及基于医生经验的影像组学特征,完成如图2所示的集成机器学习模型的构建。其中,基模型和元模型均采用OC-SVM分类器[24]实现。这是由于本研究模型训练时仅对单独的正常样本进行建模,完成单类别分类任务,而OC-SVM模型作为单类别分类的经典模型在多个单类别分类场景中取得优异成就[17]。该模型将与负类对应的支持向量定义为坐标系原点,目标是寻找一个离原点最远的超平面,并且保证正样本数据存在于超平面的正半空间,以此来完成单类别分类。
具体地,对正常图像经过上述分组及特征选择后所得的6组特征分别构建OC-SVM模型,得到每组的初步预测结果,将筛查结果中各样本到超平面的距离作为当前组的异常分数。接着,将这6组异常分数以及1.1.3节所得深度学习异常分数作为后续元模型的输入特征,构建OC-SVM模型,进一步得到最终分类结果。
2.1 数据集及评价指标
本研究所使用的胸部X光片数据TCLD-CXR数据集[25]来源于国内某三甲医院,共采集5 189张胸部正位X光片图像,其中,2 383张图像为不包含任何疾病的正常图像,2 806张图像伴有多种肺结核疾病。采集图像为DICOM格式,图像分辨率在858×1 004至3 480×4 240像素之间。数据的所有标注工作均由3名专业影像科医生完成,对于有异议的标注结果则由3人投票确定最终标注。此外,对所有的DICOM图像依次完成数据脱敏工作,并将16位灰度值的DICOM图像映射至8位灰度值,并以无损压缩类型PNG格式保存图像。
对该数据集依次划分,1 200张正常图像作为训练集,500张正常图像及500张异常图像作为验证集,剩余图像均用作测试集。为了模拟体检数据集进行测试,每次进行50组测试,每组测试随机从测试集中抽取500张正常样本以及25张异常样本进行测试,保持异常占比不到5%。
采用分类实验的指标进行评估,包括AUC(area under the curve)用于衡量分类器优劣;假阳性率(false positive rate,FPR)表示误诊率;假阴性率(false negative rate,FNR)表示漏诊率。
2.2 数据预处理
为精准提取肺部区域特征并排除肺部以外区域对筛查结果的影响,对肺部区域的有效分割是整个筛查过程中必不可少的环节。近年来,深度神经网络在医学图像分割上取得了优异的效果,其中,U-Net[26]无疑是较为成功的成果之一。在U-Net众多改进模型中,Attention U-Net[27]拥有同U-Net一样适用于小样本数据训练的优点,同时,其soft-attention方法可有效抑制图像的无关区域,并突出特定区域的显著特征,进一步提高模型灵敏度和预测精度。因此,本文采用Attention U-Net模型对肺实质区域进行自动分割,无需医生进行手动勾勒,可减轻大量工作负担。
具体地,分割模型使用MontgomeryCXR数据集[28]进行训练,该数据集包含来自美国蒙哥马利县共138张胸部正位X光片,其中,80张正常,58张伴有肺结核疾病,每张影像存在与之对应的分割掩膜二值图。为增强模型的泛化性能,分别对训练集胸部X光片和与之对应的分割掩膜同时进行旋转、平移、裁剪以及水平翻转操作,进一步扩充训练样本多样性。最终,训练好的模型以胸部X光片图像作为输入,模型对图像的每一个像素进行分类得到其对应的分割掩膜二值图作为输出。为避免模型可能会将部分其他小的组织预测为肺部区域,对预测所得的分割掩膜进行连通区域检测,仅保留图像中最大的两个联通区域即左右肺区域,进一步得到最终肺部区域的分割掩膜。根据分割掩膜可以从原图中裁剪出肺部区域,用于后续的特征提取部分。
本文将该模型应用于TCLD-CXR数据集进行肺部区域分割,其对应分割结果如图5所示,可以看到,该模型在TCLD-CXR数据集上取得较为优秀的分割效果,该分割结果可以更好地应用于后续特征提取环节。
图5 肺部区域分割结果图Fig.5 Lung segmentation results
2.3 实验设置
本研究所有实验在Ubuntu 20.04操作系统下完成,所有深度学习实验均使用Pytorch框架实现。
对于基于改进变分自编码网络的肺部疾病初筛及深度学习特征提取部分,设置编码器包含8个卷积核大小为3×3且步长为2的卷积层,除第1层外每层后均包含1个批量归一化层以及LeakyReLU激活层。解码器包含8个卷积核大小为3×3且步长为2的反卷积层,除最后1层外每层后均包含1个批量归一化层以及LeakyReLU激活层。其中,解码器最后一层卷积层后添加Tanh激活层。隐空间中编码特征大小为128。鉴别器采用PatchGAN[29]的思想实现。隐层编码分类器由2个全连接层组成。在训练过程中,将训练期数设置为200,批处理大小为16,学习率为5e-5,输入图像大小为256×256。使用Adam优化器迭代更新网络权值,其中,动量β1=0.5,β2=0.999。推理过程中异常分数的α1、α2分别设置为1和5。
在影像组学特征集构建过程中经特征分组和选择后共得到几何形状特征13个、左肺强度特征26个、右肺强度特征28个、左肺纹理特征35个、右肺纹理特征36个、深度学习特征22个用于模型构建。
2.4 实验结果分析
2.4.1 改进变分自编码网络对比实验
为了衡量所提出的改进变分自编码生成对抗网络的初筛效果,本文与采用生成对抗思想的自编码器进行对比,同时,与AnoGAN[30]、OCGAN[18]等基于单类别分类思想的先进方法进行比较。实验结果如表3所示,可以看到,本文提出的改进变分自编码网络相比其他方法其AUC指标具有明显提升,并且方差存在明显降低,同时,也取得了较低的误诊率和漏诊率。说明本文的模型分类效果存在明显提升,且模型预测结果也更加稳定。
表3 基于单独正常图像分类的深度学习模型对比实验结果Tab.3 Comparative experimental results of depth learning model based on one-class normal image classification
然而,通过上述实验可以看到本文方法虽然相比其他方法分类效果存在明显提升,但是仍然无法达到零漏诊率的筛查目标。本文认为深度学习模型缺乏医生经验的指导,同时,当只有正常图像一个类别参与模型训练时,所学习到的特征容易遗漏微小病灶信息,因此,当推理过程中患病图像病灶区域较小时,也会取得与正常图像同等的重构效果,进而难以对其进行区分。在此,也进一步验证了本文后续融合基于医生经验的影像组学特征进行筛查的必要性。
2.4.2 参数α1、α2对初筛结果的影响
为了衡量式(9)中参数α1、α2对模型初筛结果的影响。具体地,分别设置α1=1,α2=0以及α1=0,α2=1进行实验,进一步对比仅依据图像重构前后像素间差异以及特征间差异其中的一项时所取得的实验效果。分别控制α1或α2不变,进而观察另一参数的改变对实验结果的影响。表4展示了验证集所得实验结果。
通过上述实验结果可以看到,当α1=0,α2=1时,比α1=1,α2=0时取得更好的分类效果,说明推理过程中图像重构前后特征间的差异比像素间差异在正常与异常类别间更具有区分性。当控制α2不变并逐渐增加α1的值时,图像重构前后像素间差异所占权重逐渐增加,其分类效果存在较小的下降趋势;而当控制α1不变并逐渐增加α2的值时,图像重构前后特征间差异所占权重逐渐增加,其分类效果在明显的上升趋势之后存在微小下降。说明适当增加图像重构前后特征间差异的权重可以取得更好的分类效果,同时,也验证了在图像重构前后像素级差异基础上增加特征间差异来计算图像异常分数的有效性。
表4 不同α1、α2取值时的分类效果Tab.4 Classification results with different weighting parameters α1 and α2
2.4.3 消融实验
为了衡量最终所构建的集成模型效果,设置了如下几组消融试验来对比不同特征组成时的实验结果。实验1仅使用影像组学特征构建集成模型完成疾病筛查;实验2使用所提出的改进变分自编码网络,并依据其异常分数进行分类所得结果;实验3使用所提出的改进变分自编码网络提取图像隐层特征并构建对应的OC-SVM模型完成疾病筛查;实验4使用影像组学特征以及深度学习异常分数构建集成模型完成疾病筛查;实验5使用如图2所示的完整模型,即融合影像组学特征、深度学习特征以及深度学习异常分数共同构建集成模型完成疾病筛查。对比实验结果如表5所示。
从表5可以看到,本研究所构建的混合模型分类结果比单独使用影像组学特征和单独使用深度学习模型均有明显提升,且保证漏诊率为0的前提下,误诊率也得到了大幅度的降低。此外,模型预测结果方差也有明显降低,证明了该模型在鲁棒性上具有明显提升。
表5 消融实验结果Tab.5 Results of ablation experiment
图6展示了上述实验1、实验2以及实验5分类结果的ROC曲线,图7展示了这3个实验测试集中正常与异常样本的异常分数分布箱线图。通过以上对比可以看到,在本任务中深度学习模型无论在分类能力还是在模型鲁棒性上性能明显差于仅使用影像组学特征构建的传统机器学习模型,并且深度学习模型也难以控制筛查结果不漏诊。这是由于我们所提取的影像组学特征是基于一定的先验知识得到的,而深度学习模型无先验知识的指导且更加依赖训练集数据的分布。因此,本文认为对医生先验知识探索更有助于疾病筛查,可一定程度提升筛查结果的可解释性。
图6 实验1、2、5分类结果的ROC曲线图Fig.6 ROC curve of experiment 1,2 and 5
图7 实验1、2、5异常分数分布箱线图Fig.7 Distribution of anomaly score in experiment 1,2 and 5
针对当前计算机辅助肺部疾病筛查相关研究在临床应用中存在的实际问题,本文通过梳理医生诊断流程,重新定义了肺部疾病的筛查目标。针对单类别分类方法在肺部疾病筛查中效果不佳的问题,提出改进变分自编码网络用于肺部疾病的初筛并提取图像的深度编码特征。进一步针对具有微小病灶疾病容易漏诊的问题,融合基于医生经验的影像组学特征以及深度学习特征间的互补优势,构建了一个集成学习模型实现本文的肺部疾病筛查目标。通过实验验证了本研究所构建模型的有效性及鲁棒性。此外,实验发现融合了影像组学特征后的传统机器学习模型效果明显优于单独的深度学习模型结果,进一步凸显了融合医生经验的有效性。在此,我们不否认深度学习模型在医学图像分析各个领域的优越性,同时,更鼓励研究者们重视医生的诊断流程及阅片经验所带来的知识补充。
不同于以往研究,本文并不代替医生进行疾病类型诊断,也不对任何类型疾病进行建模,而是辅助医生在筛查过程中排除无需再次核查的正常影像,疾病诊断过程仍由医生来主导,因此,可以适用于医生临床阅片过程,极大减轻医生及后续任务的工作量。
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