庞玉 黄凌燕 崔节达 王昭君 张正平 陈娟
1宁夏医科大学总医院呼吸与危重症医学科,银川 750004;2宁夏医科大学总医院病理科,银川 750004;3宁夏医科大学总医院重症医学科,银川 750004;4宁夏医科大学总医院放射科,银川 750004
机化性肺炎是指组织病理学表现为肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有成纤维细胞和肌成纤维细胞混合松散结缔组织组成的肉芽组织栓(Masson小体)填充为特征的一种特殊类型的间质性肺疾病[1]。机化性肺炎按病因分为无明确病因的隐源性机化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP)和由感染、药物、结缔组织疾病等所引发的继发性机化性肺炎两类[2]。2013年ATS/ERS[2]有关特发性间质性肺炎分类中对COP的界定为:没有明确的致病原或其他临床伴随疾病,病理学表现为机化性肺炎,可伴有或不伴有间质炎症及细支气管病变的一类间质性肺疾病,属少见病。
过去20年由于肺活检技术的提高,COP发病率逐年增高[3]。临床症状非特异性[1],亚急性起病,常表现为咳嗽、发热、呼吸困难,实验室检查可见白细胞、C反应蛋白和血沉升高。胸部高分辨率CT 常见的影像表现[4]有实变影、磨玻璃渗出影、结节影、支气管扩张、反晕征等。
糖皮质激素是目前治疗COP 最有效的药物[5-6],预后较好[7],但在激素停止用药或减少剂量时,常常出现复发。有研究表明[8-10],COP的复发率达13%～58%,复发后需通过恢复或增加糖皮质激素剂量治疗,长期应用皮质类固醇治疗往往会产生显著的不良反应[8],因此探讨COP复发的危险因素对减少复发有着重要的意义。
本文回顾性分析宁夏医科大学总医院2017年1月至2020年1月经临床-影像-病理确诊COP 患者的临床症状、实验室检查、影像表现、治疗反应性以及治疗后病灶残存情况等,探讨COP 复发的危险因素。
1.1 研究对象 回顾性研究。收集并分析宁夏医科大学总医院呼吸与危重症医学科2017年1月至2020年1月组织病理学确诊的COP患者31例,6例通过经电视辅助胸腔镜手术切除获取,8例通过超声引导下经皮肺穿刺活检术获取,17例通过经支气管镜肺活检获取。根据COP 患者随访情况分为复发组(12例)与非复发组(19例)。本研究经宁夏医科大学总医院科研伦理委员会批准(伦理编号:KYLL-2021-381),获得患者知情同意。
1.2 诊断标准与排除标准
1.2.1 机化性肺炎的病理诊断标准 在肺泡内、肺泡管伴或不伴细支气管中可见纤维肉芽组织存在,并在肺泡间隔中有慢性炎症细胞浸润,但肺泡结构通常正常[9]。
1.2.2 COP的诊断标准 参考2013年ATS/ERS诊断标准[2]:(1)通过经电视辅助胸腔镜手术切除或经皮肺穿刺活检或经支气管镜肺活检获得的肺部病灶组织病理学明确为机化性肺炎;(2)有与COP兼容的临床和影像学特征;(3)通过糖皮质激素治疗有效或未经治疗自发改善;(4)无明确病因。
1.2.3 COP复发的诊断标准 排除感染、心力衰竭或肺栓塞等继发因素,在糖皮质激素治疗减量或停药期间出现以下情况: (1)临床症状的反复;(2)胸部CT 中出现新浸润影和/或原有病灶加重;(3)糖皮质激素治疗再次改善[11-12]。
1.2.4 COP 排除标准 (1)病理学有机化性肺炎表现,但临床确定为继发性机化性肺炎;(2)因严重的心肺功能异常、难以控制高血压、严重凝血机制异常等原因无法获取肺组织学标本者;(3)随访不足1年者。
1.3 COP影像表现、激素治疗方案及治疗转归的评估
1.3.1 COP影像表现的界定 (1)实变影;(2)磨玻璃渗出影;(3)结节影;(4)肿块影;(5)支气管扩张;(6)反晕征[4,13]。
1.3.2 COP 患者激素治疗方案 参照COP 患者激素治疗的共识[8,14],以醋酸泼尼松等效剂量表示患者应用激素的剂量。
1.3.3 激素治疗后病灶残存情况的评估 激素治疗后每位纳入者至少随访6个月,根据复查肺部高分辨率CT 病灶残存情况分组。(1)完全可逆:肺部病灶完全吸收;(2)部分可逆,有残余病灶:肺部病灶部分吸收,但遗留残存病灶,伴或不伴有纤维化形成[13,15]。
1.3.4 肺部影像学的质量控制 所有机化性肺炎患者的胸部影像学的解读,由3位以上经验丰富的胸组影像医师在对所有病例资料不知情的情况下单独阅片决定。观察者之间的分歧通过组内讨论解决。
1.4 研究方法 收集患者的临床资料,包括性别、年龄、吸烟史、临床表现、实验室检查以及高分辨率CT 等资料。此外,收集COP患者的治疗情况,包括糖皮质激素起始剂量、首次出现症状到初始治疗平均间隔时间、糖皮质激素治疗持续时间、醋酸泼尼松累积剂量、激素治疗后病灶吸收情况等。
1.5 随访 本研究初始纳入COP 患者39例,因7例失访、1例死亡,故8例患者排除COP观察队列,共31例COP患者完成了至少12个月的随访,随访时间从确诊COP 至本研究结束,中位随访时间(P25,P75)为22.0 (18.0,39.0)个月。随访方式包括电话、门诊、住院随访,每3～4个月收集患者临床资料、胸部影像学检查、治疗情况等。
1.6 统计学分析 应用SPSS 21.0软件对研究数据进行分析和处理。计量资料若数据符合正态分布,以±s表示,2组总体均数的比较采用t检验;若不符合正态分布,以M(P25,P75)表示,2组资料的比较采用秩和检验。计数资料采用χ2检验。应用logistic多因素回归方法进行COP复发危险因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 COP患者一般资料、临床特征及治疗情况
2.1.1 COP 患者一般资料及临床特征 31 例病理诊断的COP患者,男19例(61.3%),女12例(38.7%),男女比例为1.58∶1,年龄范围为32～75岁,平均年龄 (57.26±10.60)岁,有吸烟史16例(51.6%)。31例COP 患者常见的临床症状有咳嗽(25例,80.6%)、气短(19例,61.3%)、发热15例(48.4%)。影像表现主要有磨玻璃渗出影(27 例,87.1%)、实 变 影 (13 例,41.9%)、结节影(13例,41.9%)、反晕征(7例,22.6%)(图1)。病理学改变常表现为:肺泡腔内嗜伊红的纤维素样物沉积形成纤维素球,其内部及周围可见由纤维母细胞/肌纤维母细胞增生形成的息肉样结节交替分布(图2)。
图1 确诊隐源性机化性肺炎患者高分辨率CT 影像学改变,肺内可见磨玻璃渗出影 (箭头示)
图2 隐源性机化性肺炎患者经皮肺穿刺活检病理表现,肺泡腔内可见纤维母细胞栓 (箭头示) HE ×200
2.1.2 COP患者治疗情况 31例COP患者均接受糖皮质激素治疗,从首次出现症状到初始治疗中位时间间隔(P25,P75)为18.0 (7.0,30.0),至随访结束激素累积治疗 (13.38±5.65)个月,激素平均起始剂量(42.02±16.04)mg/kg,至随访结束醋酸泼尼松平均累积剂量(112.28±44.38)mg/kg,激素治疗后10 例 (32.3%)患者病灶完全吸收,21例(67.7%)患者病灶有残存。
2.2 COP复发组与非复发组临床参数比较
2.2.1 COP复发组与非复发组临床资料比较 31例COP患者中,复发组12例,男8例,女4例,年龄范围为33～75岁,平均年龄(60.25±10.69)岁,吸烟7例,其中复发1次8例 (66.7%),复发2次2例 (16.7%),复发4次2例 (16.7%),中位复发次数 (P25,P75)为1 (1,2)次,至首次复发的中位时间 (P25,P75)为9.0 (4.0,12.5)个月。COP 复发组纤维蛋白原高于非复发组(t=2.539,P=0.017);COP 复发组影像表现实变影高于非复发组 (χ2=13.780,P＜0.001)。复发组与非复发组临床参数比较见表1。2.2.2 COP 复发组与非复发组治疗情况比较 COP复发组至随访结束激素累积剂量、至随访结束时激素总疗程高于非复发组 (t值分别为4.056、3.706,P值均＜0.01),2组之间应用激素起始剂量、至首次复发激素累积剂量、至首次复发激素使用疗程、激素治疗后CT 转归情况以及首次出现症状到初始治疗时间比较差异均无统计学意义。见表2。
表1 隐源性机化性肺炎复发组与非复发组临床资料比较
表2 隐源性机化性肺炎复发组与非复发组治疗情况比较
2.3 COP 复发的危险因素分析 以COP 复发为因变量,以实变影、纤维蛋白原为自变量,进行多因素logistic回归分析,结果显示:影像表现实变影是COP复发的独立危险因素。见表3、4。
表3 量化赋值表
2.4 纤维蛋白原对COP复发的ROC 曲线分析纤维蛋白原对COP 的复发有一定的预测价值,以4.11 g/L 为临界值时,曲线下面积是74.6%(95%CI:0.564～0.927,P=0.023)。见图3。
图3 纤维蛋白原预测隐源性机化性肺炎复发的受试者工作特征曲线
COP是特发性间质性肺炎的一种[16],属少见病,其发病率呈逐年上升的趋势,男性与女性发病无差异,平均发病年龄为40～60 岁,儿童少见。COP患者最常见的临床表现为咳嗽与气短,部分患者有发热、胸痛、咯血,体征可有湿啰音。实验室检查常表现白细胞、ESR 及C 反应蛋白升高,PaO2下降。COP的发病机制[1]与凝血和纤溶级联的失衡有关。Liao等[17]研究显示纤维蛋白原抗体滴度升高与COP 的发病有关。本研究结果显示:COP复发组纤维蛋白原高于非复发组,但在多因素分析中,并未提示纤维蛋白原是COP 复发的危险因素,考虑与样本量较小有关。有研究表明[4,18-19],COP常见的影像表现是双肺多发游走性的实变影与磨玻璃渗出影,也可见结节影、肿块影、反晕征与支气管扩张等。本研究数据显示COP的影像表现以磨玻璃渗出影、实变影及结节病灶为主。既往有研究提示反晕征系COP 特征性表现[20],本研究中影像学反晕征占22.6%,并未发现反晕征在复发组与非复发组间差异有统计学意义。
糖皮质激素是目前治疗机化性肺炎最有效的药物。Epler[14]建议最初醋酸泼尼松60 mg/d 或0.5～1 mg·kg-1·d-1,治疗1～3个月后,逐渐减少至20～40 mg/d,以后隔日20～40 mg,全疗程为1年。Lazor等[8]提出了标准化GERM “O”P方案:0.75 mg·kg-1·d-1醋酸泼尼松治疗4 周,改为0.5 mg·kg-1·d-1治疗4周,后改为20 mg/d治疗4周,后改为10 mg/d治疗6周,最后5 mg/d治疗6周。虽然他们对于COP 患者应用激素治疗的疗效有普遍共识,但治疗方案的具体情况尚未达到共识,针对COP激素治疗总疗程为9～12个月。在减停或减少糖皮质激素治疗时,往往会出现COP复发。Lazor等[8]曾报道大约有13%～58%的COP患者复发,27%的患者有2次或更多的复发,初次复发通常发生在初始发病后3～12个月。在本研究中,有38.7% COP 患者出现复发,其中33.3%的患者出现2 次及以上的复发。75.0%的COP的复发发生在激素治疗3～12 个月,另外3例分别在13个月、15个月和45个月,这与既往报道一致。此外,本研究发现至随访结束时复发组应用激素的累积剂量及激素疗程明显高于非复发组,但考虑本研究为回顾性研究,样本例数少,应用激素途径、剂量及疗程不统一,且近期有研究[11,21]认为激素剂量及疗程与复发无关,因此本研究未将至随访结束时复发组应用激素的累积剂量及激素疗程纳入多因素logistic回归分析。
有研究发现[13]影像表现为实变影是COP复发的危险因素,可能的原因与实变影内有更多的肉芽组织栓填充肺泡腔相关。Saito等[11]曾有研究,支气管扩张可能是复发的因素。本研究数据显示影像学为实变影在COP 复发组明显高于非复发组;经多因素分析显示影像表现实变影是COP 复发的独立危险因素。另有研究[8]评估了48例经活检证实COP患者的复发,发现首次出现症状到初始治疗时间的延长、谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶水平升高是多次复发的危险因素,但本研究显示:谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶水平与复发无关,考虑与样本量少有关。还有报道[12,21-22]指出发热、双肺多发斑片影、肺泡内纤维蛋白含量升高、肺泡灌洗液中性粒细胞百分比升高以及肺表面活性物质结合蛋白D升高都是COP复发的因素。本研究仅仅显示影像表现为实变影是COP 病灶复发的独立危险因素,考虑与纳入患者的样本量有关。
表4 隐源性机化性肺炎复发的危险因素的多因素logistic回归分析
综上所述,本研究结果显示:COP 复发组纤维蛋白原高于非复发组;COP 复发组影像表现为实变影者高于非复发组,多因素分析显示实变影是导致COP复发的危险因素。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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