贾迪， 胡翼江， 官忠燕， 徐正道， 王姣， 曹雷， 陈建新， 沈钧康
胆囊癌(Gallbladder cancer,GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，约占胆道恶性肿瘤的80%～95%，其发病率居消化道恶性肿瘤第六位，且近年来全球发病率有上升趋势[1-2]。胆囊癌发病隐匿，早期诊断困难，侵袭性强，具有高度的异质性，易发生淋巴转移，根治性切除率低，5年生存率约5%，平均生存期约6个月[1-2]。已知的影响胆囊癌预后因素包括组织学类型、血管侵犯、病理学分级和分期[3]。一般来说，组织病理学分级低的胆囊癌其生长和扩散速度较分级高的慢，有相对较好的预后，相关研究显示，病理学分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级胆囊癌的2年生存率分别约为30%、14%、8%[4]。
胆囊癌的常规检查方法包括彩色多普勒超声检查、MSCT、MRI等，在胆囊癌病理学分级的预测中尚无确切价值[5]。磁共振扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是磁共振的功能成像序列之一，可无创性反映活体组织的功能状态[6]，已有文献研究表明表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值在预测肝脏、膀胱、肾脏、直肠等肿瘤的病理学亚型及分级等方面具有明确的临床价值[7-10]，但目前国内外将其应用于胆囊癌病理学分级预测的研究相对较少。本研究旨在探讨ADC值定量分析在胆囊癌病理学分级预测中的应用价值，以期为胆囊癌的临床诊治提供一定帮助。
1.研究对象
回顾性搜集2014年1月-2019年12月张家港市第一人民医院收治的因"胆囊占位"行胆囊切除术的患者，其中术前行MRI检查(包括DWI序列)且具有完整资料的胆囊癌患者共43例，其中男17例，女26例，年龄45～87岁，平均年龄67岁，所有病例均经病理证实。按照病理学分级将其分为三组，其中Ⅰ级(高分化)组14例，Ⅱ级(中分化)组13例，Ⅲ级(低分化)组16例。
2.检查方法
MRI检查采用3.0T超导磁共振扫描仪(Achieva TX 3.0T，Philips)，腹部专用16通道Torso线圈。常规MRI序列包括轴面T1WI、T2WI和冠状面T2WI，DWI检查采用轴面自由呼吸平面回波成像(echo planar imaging，EPI) 序列及并行采集技术，扫描参数：b值取0、400、800 s/mm2，TR/TE为3000 ms/53 ms，加速因子2，相位编码方向为前后方向，激励次数4，层厚7 mm，层间距1 mm，视野375 mm×351 mm，矩阵124×115，采集时间4 min 6 s，抑脂技术采用SPAIR。ADC图通过工作站自动计算生成。
3.图像分析
参考轴面T2WI及DWI图像，在ADC图像上病灶实质部分(厚壁型病变取病灶厚度最大处)设置感兴趣区(Region of Interest，ROI)，测量病灶ADC值，注意尽量最大程度包含病灶，避免包含坏死、囊变和出血区域，采用2次测量的平均值作为病灶的最终ADC值。
4.统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。通过秩和检验对胆囊癌Ⅰ级与Ⅱ级组、Ⅱ级与Ⅲ级组的ADC值进行比较，对组间比较结果存在统计学差异者，根据ADC值绘制组间鉴别诊断的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，确定组间进行鉴别诊断的最佳诊断阈值(cut-off value)，并计算其诊断敏感度、特异度及准确度。以P<0.05为差异有统计学意义。
Ⅰ级(高分化)胆囊癌(图1)组的平均ADC值为(1.58±0.25)×10-3mm2/s，高于Ⅱ级(中分化)胆囊癌(图2)组的(1.25±0.21)×10-3mm2/s，差异具有统计学意义(统计量=-3.351，P=0.001)。Ⅱ级(中分化)胆囊癌组的平均ADC值高于Ⅲ级(低分化)胆囊癌(图3)组[(1.00±0.17)×10-3mm2/s]，差异具有统计学意义(统计量=-3.291，P=0.001)(图4)。
图1 Ⅰ级(高分化)胆囊癌患者，男，61岁。a) T2WI示胆囊腔内结节状稍低信号(箭); b) DWI(b=800s/mm2)图像示病变呈高信号(箭)；
c) ADC图示病灶信号减低(箭)，ADC值为1.58×10-3mm2/s；
d) 病理图示高分化腺癌，癌肿浸润胆囊壁肌层近外膜(×100，HE)。
图2 Ⅱ级(中分化)胆囊癌患者，女性，73岁。a) T2WI示胆囊颈部结节状稍低信号灶(箭); b) DWI(b=800s/mm2)图像示病变呈高信号(箭)；
c) ADC图示病灶信号减低(箭)，ADC值为1.18×10-3mm2/s；
d) 病理图示胆囊腺癌，中度分化，癌肿浸润胆囊壁全层(×100，HE)。
图3 Ⅲ级(低分化)胆囊癌患者，女，68岁。a) T2WI示胆囊底部结节状低信号灶(箭); b) DWI(b=800s/mm2)图像示病变呈高信号(箭)；
c) ADC图示病灶信号减低(箭)，ADC值为1.02×10-3mm2/s；
d) 病理图示胆囊低分化腺癌，癌组织浸润胆囊壁全层并侵犯肝组织，脉管内见癌栓，神经束见癌侵犯(×100，HE)。
ADC值鉴别Ⅰ级(高分化)与Ⅱ级(中分化)胆囊癌的ROC曲线下面积为0.879(95%CI:0.735～1.00)，当cut-off值取1.38×10-3mm2/s时，诊断敏感度、特异度、准确度分别为85.7%、92.3%、88.9%(图5)。
图4 胆囊癌各病理分级(Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级)组的ADC值箱式图。
图5 ADC值鉴别Ⅰ级(高分化)组与Ⅱ级(中分化)胆囊癌的ROC曲线，曲线下面积为0.879。
图6 ADC值鉴别Ⅱ级(中分化)与Ⅲ级(低分化)胆囊癌的ROC曲线，曲线下面积为0.861。
ADC值鉴别Ⅱ级(中分化)与Ⅲ级(低分化)胆囊癌的ROC曲线下面积为0.861(95%CI:0.722～0.999)，当cut-off值取1.135×10-3mm2/s时，诊断敏感度、特异度、准确度分别为76.9%、81.2%、82.8%(图6)。
胆囊癌是一种相对少见的恶性肿瘤，患者常无特异性临床表现，发现时常为晚期，肿瘤恶性程度高，总体预后差，手术切除仍然是目前唯一有效的治疗手段[11]，尽管有治愈的可能，但可行肿瘤切除术的患者比例仍小于10%。因此，术前的精准评估是提高胆囊癌诊治疗效的重要措施[12-13]，已知病理学分级是影响胆囊癌预后的主要因素之一，病理学分级低的胆囊癌其分化程度较高，预后相对较好，I级(高分化)胆囊癌的2年生存率可达30%，而Ⅲ级(低分化)胆囊癌的2年生存率仅为8%，病理学分级的预测能为临床诊疗方案的制定、手术切除可行性及手术方式的判断提供一定帮助[4,14]。
DWI可反映人体内水分子的微观运动情况，可从细胞与分子水平研究人体内组织结构和功能状态，近年来DWI在胆囊病变诊断中的应用逐渐增多[15-18]。不同组织、器官与病变的DWI信号强度间存在差异，DWI信号除了主要受b值与水分子运动的影响外，还可受到体内呼吸运动、脉搏、微循环变化和T2穿透效应等因素的干扰，因此临床工作中常测量病灶的ADC值，以消除上述干扰因素对DWI的影响，从而准确反映组织内水分子的扩散情况[19]。
已有文献研究表明ADC值定量分析在预测肝脏、膀胱、肾脏、直肠病理学亚型及分级等方面具有明确的临床价值，研究结果显示，病变的ADC值越低，病理学分级往往越高，提示患者往往有相对较差的预后，可为临床诊治提供了一定信息[7-10]。然而，ADC值定量分析在胆囊癌病理学分级评估中的价值尚有待于进一步研究。
本研究中，胆囊癌I级(高分化)组的平均ADC值为(1.58±0.25)×10-3mm2/s，高于Ⅱ级(中分化)组[(1.25±0.21)×10-3mm2/s]，II级(中分化)组的平均ADC值又高于Ⅲ级(低分化)组[(1.00±0.17)×10-3mm2/s]，差异均具有统计学意义；
研究结果表明，随着胆囊癌病理分级的升高，病变的ADC值逐渐减低。Lee等[4]对43例胆囊癌的ADC值进行统计学分析，结果显示，Ⅰ级胆囊癌的ADC值(1.290×10-3mm2/s)高于Ⅱ、Ⅲ级胆囊癌(1.104×10-3mm2/s、0.915×10-3mm2/s)，差异具有统计学意义，当cut-off值取1.041×10-3mm2/s时，鉴别两者的敏感度、特异度分别为66.7%、100%；
而Ⅱ级胆囊癌的平均ADC值低于Ⅲ级，但两组间的差异不具有统计学意义，这可能与样本量较少有关，且ADC值受到多种因素的影响，需要大样本量研究的进一步证实。奇丽霞等[20]对50例胆囊癌的ADC值进行统计学分析，其中包括Ⅰ级8例、Ⅱ级22例、Ⅲ级20例，研究结果显示，I级胆囊癌的ADC值(1.470×10-3mm2/s)高于Ⅱ级胆囊癌(1.15×10-3mm2/s)，Ⅱ级胆囊癌的ADC值高于Ⅲ级胆囊癌(0.94×10-3mm2/s)，差异均具有统计学意义，结果与本研究相符，但该研究由1.5T及3.0T两台磁共振扫描仪共同完成，不同的扫描仪由于参数差异，对ADC值的计算会产生一定误差，且该研究Ⅰ级胆囊癌样本量相对较少，需要更完善的研究进一步证实。
相关研究结果显示，当胆囊癌病变的ADC值较高时，其病理分级往往较低，分化程度较好，提示有相对较好的预后；
相反，当胆囊癌病变的ADC值较低时，其病理分级往往较高，分化程度较差，提示有相对较差的预后。这可能与随着胆囊癌分化程度的减低，其内腺体结构逐渐减少、细胞更加致密有关；
此外，高级别肿瘤细胞的细胞核增大、核质比增加、核膜不规则、染色质团增多，从而有可能进一步导致水分子运动受限[19]。然而，ADC值受多种因素的影响，ADC值与病理分级之间的相关性研究存在一定局限，需要大样本量的研究进一步证实。
本研究存在以下局限性：①本研究属于回顾性分析，仅纳入了经手术病理证实的病例，且样本量较少，研究结果会存在一定偏倚，需要大样本前瞻性研究来进一步证实；
②本研究的胆囊癌病例均为腺癌，胆囊癌的组织学类型包括腺癌(约占90%)、鳞癌、腺鳞癌，胆囊其他恶性病变还包括肉瘤、淋巴瘤、类癌、转移瘤等，而组织学类型是否会影响ADC值，需要进一步研究证实；
③本研究的胆囊癌病例包括息肉样、厚壁型、肿块型，病灶的不同形态(尤其是厚壁型)对病变感兴趣区的测量可能存在一定影响。
综上所述，DWI检查速度快、无创、无需对比剂，ADC值的测量简便、可重复性强，通过对病变ADC值的测量、分析，可为胆囊癌病理分级的预测提供一定依据，从而对临床诊疗方案的制定提供一定帮助。
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