宋 尧，郭 恒，杨鸿鸽，李新刚(首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050)
原发性肾病综合征是常见的一组肾脏疾病综合征，临床表现以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低白蛋白血症(人血白蛋白<30 g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，是临床治疗肾脏疾病的常用药物，其能够促进肾脏足细胞的修复，抑制淋巴细胞的增殖和细胞因子的转录，可使细胞免疫和体液免疫功能降低，在原发性肾病综合征的治疗中被广泛应用，属于诱导治疗的一线用药[1]。肾病综合征患者的高脂血症通常可在肾脏疾病本身缓解后自然缓解，无需再继续用药治疗。虽然在肾病综合征缓解前，其脂代谢紊乱无法完全矫正，但降脂治疗仍可使高脂血症减轻，从而减少并发症[2]。他汀类药物作为降脂治疗的一线药物，常被用于原发性肾病综合征患者的临床治疗中[3]。目前，关于原发性肾病综合征治疗中他汀类药物与环孢素相互作用的报道较少。本研究通过对我院门诊原发性肾病综合征患者他汀类药物的应用情况进行统计分析，结合所用他汀类药物的药品说明书和Lexicomp数据库进行各类他汀类药物与环孢素的相互作用分析，为临床合理选用他汀类药物提供参考。
1.1 资料来源
选取2022年1—6月我院门诊诊断为原发性肾病综合征的患者处方进行回顾性分析。
1.2 方法
统计原发性肾病综合征患者他汀类药物的应用种类，并提取药品说明书中的“禁忌”项和“药物相互作用”项的内容。同时，利用Lexicomp数据库将每种他汀类药物与环孢素的相互作用进行对比记录。Lexicomp数据库将药物间相互作用的可能性和临床意义分为5个层级，分别为A、B、C、D和X级。A级：目前无已知的相互作用；
B级：可能存在相互作用，但无证据显示具有临床意义，可以不必采取干预措施；
C级：药物之间的相互作用具有临床意义，联合用药后的获益通常大于风险，需要对治疗进行监测，对于少数患者可能需要调整药物剂量；
D级：药物存在相互作用且具有临床意义，需要权衡利弊而使用，并且需要密切监测、调整剂量或更换药物；
X级：药物存在相互作用且有临床意义，联合用药的风险通常大于获益，应避免联合应用。
2.1 我院原发性肾病综合征患者使用他汀类药物情况
对2022年1—6月我院肾内科门诊处方进行统计，共筛选出诊断为原发性肾病综合征且应用他汀类药物治疗的患者531例。我院原发性肾病综合征患者使用的他汀类药物共涉及5种，其中使用占比最多的为阿托伐他汀(占56.12%)，其余为普伐他汀(占32.20%)、辛伐他汀(占4.90%)、瑞舒伐他汀(占4.71%)和氟伐他汀(占2.07%)，见表1。
表1 2022年1—6月我院原发性肾病综合征患者所用他汀类药物的种类分布Tab 1 Categories of statins used in patients with primary nephrotic syndrome in our hospital from Jan. to Jun. 2022
2.2 5种他汀类药物药品说明书中“禁忌”项和“药物相互作用”项情况
对我院5种他汀类药物的药品说明书进行检索，提取药品说明书中“禁忌”项的内容及与环孢素的药物相互作用，见表2。(1)普伐他汀：药品说明书“禁忌”项中未列出与环孢素合用；
“相互作用”项中描述为普伐他汀与环孢素合用导致普伐他汀系统暴露的增加；
对肾功能受损者，这种影响可能更大，建议对联合应用普伐他汀与环孢素的患者进行临床和生化监测。使用环孢素的患者，若同时使用普伐他汀，应注意普伐他汀的起始剂量为10 mg，并谨慎递增至更高剂量，普伐他汀的最大日剂量为20 mg。(2)氟伐他汀：药品说明书“禁忌”项中未列出与环孢素合用；
“相互作用”项中描述为对于稳定的环孢素治疗的肾移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量和最大血药浓度与健康受试者的历史数据相比增加了2倍，发生疾病的危险性增加，二者联合应用时应慎重。(3)辛伐他汀：药品说明书将辛伐他汀与环孢素联合应用列为禁忌。(4)阿托伐他汀：药品说明书“禁忌”项中未列出与环孢素合用；
“相互作用”项中描述为应用阿托伐他汀期间同时应用环孢素可增加肌病的危险，应避免联合使用。(5)瑞舒伐他汀：药品说明书中将瑞舒伐他汀与环孢素联合应用列为禁忌。
表2 5种他汀类药物的药品说明书中与环孢素相关的禁忌证情况Tab 2 Contraindications related to cyclosporine in the dispensatory of 5 kinds of statins
2.3 Lexicomp数据库中5种他汀类药物与环孢素的相互作用
在Lexicomp数据库中检索5种他汀类药物与环孢素的相互作用，结果见表3。
表3 Lexicomp数据库中5种他汀类药物与环孢素的相互作用Tab 3 Interactions between cyclosporine and 5 kinds of statins in the Lexicomp database
原发性肾病综合征多由肾小球本身病变造成，发病机制尚未完全明确[4]。目前认为，该病是由复杂的免疫功能紊乱引起的。临床多通过糖皮质激素、免疫抑制剂和细胞毒药物等进行治疗[5]。环孢素是治疗中应用广泛的免疫抑制剂，其与不同种类他汀类药物存在的相互作用的严重程度也不同，这些容易被医师忽视。Lexicomp数据库更新及时，分级方法应用广泛，如郭恒等[6]利用Lexicomp数据库分级方法分析了高血压患者潜在的药物相互作用。需要注意的是，Lexicomp数据库中的推荐与药品说明书并不完全一致。本研究通过对Lexicomp数据库和药品说明书的综合考量，分析环孢素与我院5种他汀类药物的相互作用，为医师选择药物提供参考。
通过对比分析发现，目前我院5种他汀类药物中，药品说明书在“禁忌”项中明确标出禁止与环孢素合用的有辛伐他汀、瑞舒伐他汀。虽然阿托伐他汀的药品说明书“禁忌”项中未提及，但在“注意事项”和“药物相互作用”项中指出避免与环孢素合用。主要是因为环孢素显著增加了辛伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的浓度，导致肌病的风险大大增加。Ichimaru等[7]研究了19例同时应用环孢素和辛伐他汀的肾移术后患者，发现辛伐他汀的曲线下面积(AUC)平均升高了8倍。瑞舒伐他汀的药品说明书中指出，当与环孢素合用时，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所观察到的平均高7倍，故禁止与环孢素合用。阿托伐他汀的药品说明书中指出，当与环孢素[5.2 mg/(kg·d)]合用时，阿托伐他汀的AUC可升高8.7倍。由此推断，阿托伐他汀也应禁止与环孢素合用。
在Lexicomp数据库中检索发现，环孢素均可使5种他汀类药物浓度升高，但风险等级不同。可以看到，普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀均为D级，环孢素导致上述3种他汀类药物浓度升高的原因可能是环孢素抑制了有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)对他汀类药物的肝脏摄取[8-9]。目前几乎所有的他汀类药物都是OATP1B1的底物，因此，上述他汀类药物都会与环孢素存在不同程度的相互作用[10]。辛伐他汀、阿托伐他汀与环孢素合用的风险等级最高。分析原因，除了上述环孢素抑制OATP1B1的机制外，辛伐他汀和阿托伐他汀通过CYP3A4代谢[11-12]，而环孢素也主要经CYP3A4代谢，竞争性抑制了辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢[13]。不仅是环孢素，当应用其他CYP3A4抑制剂如氟康唑、酮康唑、克拉霉素等时，也可以增加肌肉毒性的发生风险[14]。Ezad等[15]报告了联合应用辛伐他汀与克拉霉素导致肌溶解的病例；
刘晓蓉等[16]报告了1例胺碘酮联合辛伐他汀导致横纹肌溶解的病例；
张志豪等[17]报告了1例阿托伐他汀联合克拉霉素导致横纹肌溶解的病例。通过抑制OATP1B1和CYP3A4这种双重机制，使得辛伐他汀和阿托伐他汀出现肌病的风险进一步增加。部分文献也报道了联合应用环孢素与辛伐他汀出现严重肌肉毒性的不良反应[18-19]。
综上所述，由于临床实际治疗的需要，药物的相互作用不可避免，文献报道与药品说明书之间可能存在差异，及时发现、监测潜在的药物相互作用是药师的责任体现[20]。同时，也要求医师将文献与药品说明书相结合，来进行临床决策。综上所述，在应用环孢素治疗原发性肾病综合征期间若需要降脂治疗，在严密监测肌病等不良反应的情况下，选择普伐他汀和氟伐他汀可能更理想。
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