摘要：急性复发性胰腺炎（acute recurrent pancreatitis，ARP)是临床上常见的急腹症，其中约20%可发展为重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)，病因包括胆道结石、酒精、高脂血症、特发性、高钙血症、药物、肿瘤、解剖异常等。目前中西医结合非手术治疗及内镜下治疗在临床应用广泛，相关研究也逐步深入，大大降低了SAP的病死率和手术率。本文就ARP的常见病因、目前临床中西医结合治疗作一综述。
关键词：急性复发性胰腺炎；中西医结合治疗；病因
初次急性胰腺炎发作后，约有30%的患者出现复发[1]。在中国，ARP可能较欧美国家少见[2]，其病因包括胆道结石、酒精、高脂血症、特发性、高钙血症、药物、肿瘤、解剖异常等，其中胆道结石、酒精仍是最主要的病因, 复发性胰腺炎胆道疾患发病率显著高于初发性胰腺炎[3]。
急性复发性胰腺炎是指无慢性胰腺炎影像学改变的患者，存在至少两次确诊的急性胰腺炎发作，发作期间急性胰腺炎的症状、体征完全或基本缓解[4]。目前，急性胰腺炎的发病率逐年增加，部分患者存在急性胰腺炎反复发作，有些呈慢性胰腺炎发展趋势。
1病因
1.1 胆管结石胆管结石是急性复发性胰腺炎最常见的病因[5]，针对胆石症的治疗能够明显地减少ARP的发病率。胆囊和胆总管均存在结石的患者，胆总管结石的首选治疗方法是内镜下乳头括约肌切开术（Endoscopic sphinctero- papillotomy，EST），待患者病情稳定后，择期可选择行腹腔镜胆囊切除术，去除胆囊残存结石。据报道：内镜下括约肌切开及腹腔镜胆囊切除术后，由于结石重新形成，仍有部分患者出现胆总管结石的复发，此部分患者要考虑MDR3基因突变的因素，后者引起低磷脂相关性胆石病[6]。同时，胆管狭窄、感染等亦可引起胆管结石的复发。
1.2 酒精性胰腺炎酗酒可能诱发酒精性胰腺炎，其发病机制如下：胰腺腺泡细胞代谢酒精，酒精产生直接毒性作用；触发因子诱导下，酒精代谢产物作用于胰腺腺泡细胞导致腺体损伤。此外酒精激活胰腺星状细胞，亦导致胰腺纤维化形成。酒精性胰腺炎发展为慢性胰腺炎及并发症的发生率均明显高于同期胆源性胰腺炎，提示酒精中毒对胰腺组织的损伤广泛且程度比较严重[7-8]。同时酒精对胰腺的损害存在个体差异，表现为持续性剂量相关效应，戒酒有助于阻止其的发作[9]。
1.3高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)与ARP密切相关。12%～39%的ARP患者存在HTG[10]。其机制包括3个方面：①血TG水平的显著升高，会直接损伤胰腺血管内皮细胞和胰腺腺泡细胞，启动细胞内的级联反应，导致腺泡细胞凋亡和胰酶释放入胰腺组织，引发腺体的自身消化。②胰腺及其周围高浓度的甘油三脂，被脂肪酶水解后，局部会产生大量的游离脂肪酸，超出白蛋白的结合能力，产生组织细胞毒性，损伤胰腺小血管和腺泡细胞；高浓度的游离脂肪酸降低pH，pH的降低可能激活胰蛋白酶原。③血黏度升高致胰腺微循环障碍，胰腺缺氧，TGs可能栓塞胰腺血管，导致局部缺血而引起胰腺炎发作[11]。急性胰腺炎时，因全身应激反应及胰岛功能受损，可导致一过性HTG，其又使胰腺炎的病理损害加重[7]，呈现恶性循环。因此，高甘油三脂血症患者常常反复发作急性胰腺炎，应予患者饮食控制、必要时应用降脂药物将有助于防治急性胰腺炎复发[12]。
1.4 急性特发性胰腺炎特发性胰腺炎复发率较高，Van Brummelen SE等[12]对急性特发性胰腺炎的病因进行研究发现，随着新的技术的不断应用于临床，通过病史、体格检查、影像学和实验室检查，70%～90％的急性复发性胰腺炎患者能够明确病因，原因包括胆道或胰管括约肌功能障碍、胆道微结石、遗传性或混合性因素等，最重要的病因是胆道小结石或胆汁淤积，采取胆囊切除术或者内镜下奥迪括约肌切开术联合熊去氧胆酸维持治疗是有效的；其次病因是奥迪括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction，SOD)，大多数患者通过内镜下奥迪括约肌切开术治疗能够得到缓解；其他病因包括解剖异常，如胰腺分裂、主乳头狭窄、胰管狭窄等[13]，根据病情可选择手术或内镜下奥迪括约肌切开术治疗。
1.5 其他如ACEI等有些药物的应用亦是急性复发性胰腺炎的少见病因。肿瘤是ARP的少见病因，通过病理学检查、CT、MRCP 或ERCP、超声内镜可以确诊。此外还有高钙血症等[13]，如甲状旁腺功能亢进症所致等，临床上偶有报道。附急性胰腺炎的病因见表1。
2胰腺炎的治疗方法
2.1一般治疗
2.1.1 抗感染的应用[14-19]在AP治疗过程中抗生素的应用可分为治疗性和预防性两大类。预防性应用指在患者无临床感染证据时对其使用抗生素，以期预防胰源性感染的发生，而治疗性应用指对已经发生感染的患者应用抗生素治疗。目前对于预防性应用争议较多，而对治疗性应用无明显争议。
2.1.1.1 预防性应用抗生素目前对SAP与非胆源性胰腺炎早期是否预防性应用抗生素存在争议。胰腺感染致病菌常见为革兰阴性菌和厌氧菌等肠道常驻菌，因此既往认为预防性使用抗生素，能明显改善AP预后及降低病死率，可以有效减少胰腺和胰周感染的发生。预防性应用抗生素遵循以下原则：抗菌谱为革兰阴性菌和厌氧菌为主、有效通过血胰屏障、脂溶性强，一线用药推荐甲硝唑联合喹诺酮类药物，疗程为7～14d，根据情况可延长疗程，使用过程中若疗效不佳，改用其他广谱抗生素。但近期多篇临床对照试验研究的荟萃分析显示，预防性应用抗生素不能明显降低患者胰腺坏死感染发生率、外科手术率及病死率，仅能降低胰腺之外的感染发生率。2000年以后的荟萃分析显示预防性应用抗生素不能显著降低患者病死率，目前在非胆源性胰腺炎(无论MAP或SAP)均不建议预防性抗感染治疗。
2.1.1.2 治疗性应用抗生素ARP出现胰腺坏死的患者中，25%～75%发生感染；患者血培养发现菌株主要是大肠埃希杆菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌和假单孢菌。SAP患者中任何形式的感染均为抗生素治疗的指征，以阻断病原菌在局部及血行扩散，减少晚期并发症发生。使用抗生素应遵循以下原则：抗菌谱以革兰阴性菌和厌氧菌为主，脂溶性强，能充分穿透胰腺组织，能通过血-胰屏障，在局部达到有效浓度。SAP继发感染可采用“降阶梯”的抗生素治疗策略，即初始治疗选用的抗生素要广谱、强效，再根据细菌培养及药物敏感试验结果调整抗生素，转入目标性治疗。针对SAP并发感染推荐的治疗方案：①碳青霉烯类：亚胺培南及美罗培南等；②青霉素+β-内酰胺酶抑制剂：如哌拉西林-他唑巴坦等；③三代头孢菌素+抗厌氧菌：如头孢吡肟+甲硝唑、头孢他啶+甲硝唑等；④喹诺酮+抗厌氧菌：环丙沙星+甲硝唑或左氧氟沙星+甲硝唑。因超过14d则极易出现菌群失调及真菌感染，《英国急性胰腺炎诊疗指南》建议使用抗生素最长时限为14d[20]。SAP易合并的真菌感染以肠源性条件致病菌为主，以念珠菌为多其次为毛霉菌等。经验性抗真菌治疗可选择氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等药物。
2.1.2 抑制胰酶治疗 为使患者基础代谢降至较低水平，患者需卧床休息，禁食以减少食物及胃酸对胰腺外分泌的刺激，使胰腺功能处于“安静”状态，从而减轻胰腺的炎症反应。安置胃管减压可直接吸出胃、十二指肠内容物，减轻胃肠胀气及郁张，降低腹内压，减少其对胰液胰酶分泌的刺激，同时有利于胃肠蠕动的恢复。此外，胃管还可观察上消化道出血情况，同时作为口服止血药和中药的通道。在控制饮食期间应给予支持疗法，纠正水/电解质紊乱和酸碱平衡失调。质子泵抑制剂可通过抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌，均主张在SAP时使用。生长抑素及其类似物(奥曲肽)对胰腺炎的治疗有肯定疗效［21］，能有效抑制胰腺泡分泌胰酶、下调细胞因子表达、抑制炎症反应、改善胰腺局部血液循环，从而控制胰腺炎的发展。乌司他丁具有抑制各种胰酶如蛋白酶等的作用，还可抑制心肌抑制因子产生及稳定溶酶体酶释放，减轻SIRS的症状，并阻止AP向重症化发展，目前广泛用于治疗AP［22］。
2.1.3 胃肠道营养的应用 近年来胃肠道营养在治疗AP中应用广泛。急性胰腺炎尤其SAP早期机体处于应激状态，高分解代谢导致机体不能耐受营养支持，较早的营养支持反而加重机体负担。早期治疗主要为维持水电解质酸碱平衡和液体复苏。根据患者营养状态和严重程度选择给予营养支持的开始时机，患者禁食时间超过5～7d，均应开始营养支持。SAP的营养支持经历3个阶段：肠外营养(TPN)模式、阶段性营养支持模式和早期肠内营养(EN)模式，目前认为EN优于TPN。在患者胃肠动力能够耐受的情况下应实行早期肠内营养，能够有效改善预后。SAP早期肠内营养能够保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌及内毒素移位，显著减少肠源性引起的胰腺坏死组织感染的发生率［23］。
2.1.4 血液净化治疗连续性血液净化(continuous blood purification ,CBP) 在治疗SAP及改善患者预后方面取得了很大的进展。CBP以透析原理为基础, 利用天然或人工半透膜清除血液内过多的水分, 减轻组织间质水肿, 改善组织的氧利用; 清除代谢产物, 维持内环境稳定, 清除炎症介质及内源性抗体, 恢复机体的免疫调节功能, 改善多脏器如心、肺、肾、肝脏的功能。显著地阻止胰腺局部病变及全身病情加重［24］。在选择连续性血液净化时机上宜早，通过早期血液滤过治疗，能有效缓解临床症状及改善预后。临床上的“早期”一般是指起病72h以内。
2.1.5 其他措施 疼痛剧烈时考虑镇痛治疗，在严密的病情观察下，可给予盐酸哌替啶(杜冷丁)注射。不宜使用胆碱能受体拮抗剂如阿托品、654-2等或吗啡，因前者则会诱发或加重肠麻痹，后者会收缩奥狄括约肌。血管活性物质如丹参制剂、前列腺素E1制剂、血小板活化因子拮抗剂等可考虑在AP中选择性应用。免疫增强制剂亦可选择性应用。糖皮质激素能抑制多种促炎性介质，显著降低IL-6、IL-8及TNF-α的合成。在临床上有较多应用。
2.2 中医治疗 ARP属中医学“腹痛”、“脾心病”、“胰瘴”范畴。本病辨证论治需分清病期、病因及虚实。根据急性胰腺炎分期辨证和证型辨证相结合的原理给予治疗。
AP分期辨证是依据热病理论、中医整体观念、辨证论治指导下，用热病气分、血分、脏衰、恢复分期概括AP的病机传变规律。①气分证初期，多表现为阳明腑实证，治则通里攻下为主，佐以清热解毒、疏肝理气。②血分、脏衰证期，典型表现是因热入营血致热深厥深，出现厥脱证；或因邪毒弥漫导致五脏六腑、三焦皆受累，导致脏衰证候；以及湿热火毒与血相搏，形成的热瘀血证和脏腑痈疡证。治则以益气救阴、清热解毒为主，佐以通里攻下、活血化瘀。③恢复期表现为气血两虚，湿邪困脾，气滞血瘀。治则补益气血、活血化瘀、健脾除湿为主。上述治则又以益气救阴、活血化瘀、清热解毒、通里攻下法为主，简称“益活清下”法[25]。自20世纪80年代中期以来我国对中医药治疗急性胰腺炎的作用及疗效进行了广泛而深入的研究，大量的实践证明其效果确切，可明显降低中转手术率及病死率，缩短住院时间。目前四川大学华西医院中西医结合科已成为全球最大的胰腺炎治疗基地，通过大量的临床诊疗及研究，证明中西医结合非手术治疗是有效的治疗方法[26]。
2.2.1中医药对急性胰腺的辅助治疗已有许多学者对其作用机制及临床观察做过研究。
1996年有学者发表关于大黄煎剂在防止坏死性胰腺炎肠道细菌易位的报道，指出在治疗坏死性胰腺炎大鼠中，大黄煎剂有效地促进肠分泌及肠道蠕动，有防止肠道细菌易位的作用[27]。刘续宝等[26]，采用以通里攻下法为主的中西医结合非手术方法治疗SAP，病死率及手术率显著下降。黄宗文等[28]发现以益活清下法治疗SAP，能迅速缓解腹部症状体征，起到阻断SAP的病机发展，控制胰腺及胰周炎症和防治多器官损害的发生、发展作用。还有一些研究表明加用中药治疗，能明显改善症状，生化指标恢复及住院时间缩短[29]。
2.2.2目前治疗胰腺炎的方剂包括柴芍承气汤、清胰汤、大承气汤等，或在其基础上加减几味药，通常都包含有生大黄。单药包括大黄、柴胡、黄芩、芒硝、枳实、栀子、丹参等。其中柴芩承气汤及清胰汤临床研究及运用中应用广泛，经过临床研究，中药治疗有明显促进肠道功能恢复，维持炎症因子平衡状态，减轻肠黏膜损伤, 保护肠屏障功能, 减少肠道内毒素和细菌移位的作用[30-36]。
2.2.3 中医外治目前常用的外治法有中药鼻饲、灌肠疗法、中药外敷、针灸、及穴位注射治疗。目前临床有较多研究表明此类治疗有效［37-40］。
2.2.4 中药运用注意事项
2.2.4.1 服药要早大量的临床和实践证明，中药的应用越早越好，一旦确诊应立即使用。
2.2.4.2管喂中药由于患者呕吐，影响服药计量，最好先用胃管抽尽胃液，再管喂中药，60～100ml/次，1次/1～1.5h，8～12次/d。
2.2.4.3中药灌肠：早期使用中药灌肠，200ml/次，q2h～q6h，根据病情加减。
2.2.4.4多种针对胰腺炎的中药方剂中含大承气汤，其属于峻猛泻下药，要因人而异，根据患者病情及实际情况掌握好服用药物剂量和服用药物时间的长短。病情后期要注意顾护脾胃［41］。
2.3 内镜介入治疗内镜介入治疗ARP已成为临床研究的热点，目前内镜技术仍在不断完善和发展。1997年，美英两国将ERCP、EST作为A级推荐列入急性胰腺炎的治疗方案中［42］。有研究报道，内镜下乳头约肌切开术(EST)能够解决胆管结石、微结石、壶腹部狭窄、0ddi括约肌功能异常等问题［43］，EST是大部分内镜下治疗的第一步，包括胆管和胰管括约肌切开术，然后根据ARP的病因进行相应治疗。单纯行EST能有效预防胆源性胰腺炎的复发，其有效率>93．6％[44-45]。ARP的最常见病因是胆管结石，针对胆源性ARP患者，在入院后48h内行EST,是目前比较一致的意见[46]，并取出胆管内结石，解除梗阻及引流胆道，急性胰腺炎控制以后行胆囊切除以减少胰腺炎的复发[47]。胆管结石或胆管下端狭窄所致的急性胰腺炎早期行EST和(或)ENBD有利于AP的治愈[48]。Fiocca等［49］的报道提出急性胆源性胰腺炎发病后24h内立即行ERCP及EST，可降低并发症、发生率和病死率。国内也有相同的报道［50-51］。Oddi括约肌功能障碍(SOD)在ARP的病因分析中越来越受到重视[52]，Elta[53]研究显示大约30％～65％的原因不明的ARP的病因是SOD。SOD主要包括括约肌活动异常和狭窄，约60％-70％胆管括约肌压力升高的患者并发胰管括约肌高压，因此，对SOD患者行括约肌切开时需同时切开胰管括约肌及胆管，否则有50％以上的治疗患者将效果不佳[54]。NST 和ENBD 采用微小侵入的方法促使胆胰分流，解除胆管高压，张筱凤等［55］认为非胆源性胰腺炎行此治疗亦有效。有报道认为ARP患者48h内经内镜治疗成功率高，明显降低并发症及死亡率，原因是胆胰管尽早减压更利于急性胰腺炎尽快缓解［56］。相对于外科手术，内镜治疗具有可重复进行、并发症少、病死率低等优点，但其长期疗效还有待大规模临床应用观察。
3展望
ARP是我们面临的一个难题，如果只满足于急性发作时病情的控制，其复发是不可避免的。越来越多的实验室、病理学、流行病学证据表明：急性、急性复发性和慢性胰腺炎，三者之间存在相关性，ARP 最终可能导致慢性胰腺炎[57]的发生，对于ARP，我们需要进一步明确其病因，并针对病因采取合适的治疗方法，才能防止胰腺炎的复发。近年来广大学者采用中西医结合方法治疗ARP收到良好疗效，并在基础研究方面取得了一些进展。然而由于中药方剂的组成成分复杂，因此很难在病理生理学或分子生物学的层面上来阐明其机制。目前仍存在辨证分型标准不统一、处方用药未实现标准化的问题，此外，对中药药动学和药效学研究也较缺乏。因此，需要更多的基础实验和分析来阐明中药的治疗机制，也需要广泛的临床研究来证明中药治疗ARP的有效性及合理性。如能就上述问题作出改进，进行深入的药效学和药动学研究，确定有效成分，临床推广会更加畅通。但中医辨证施治方面，因个体化差异较大，必须根据患者的实际情况调配方剂，难以固定剂型，不容易使中药方剂完全标准化，在缺乏相关专业背景中医师协助治疗的综合性医院，不易推广应用。内镜治疗已经越来越多的应用于复发性胰腺炎的治疗，随着内镜技术完善和发展，相信会得到有更广泛应用。
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编辑/王敏
