[摘要] 目的：观察中医综合治疗方案治疗原发性中晚期肝癌的疗效。方法：采用前瞻性、随机、平行对照实验的设计方法，97例患者分别用中医综合治疗——中药鸦胆子油介入治疗+内服肝积方+外敷癌理通(实验组，共49例)和西医治疗——化疗药物灌注+碘油栓塞+西药镇痛(对照组，共48例)治疗，观察两组患者的近远期疗效、毒副作用、镇痛起效时间、镇痛维持时间及患者生活质量变化。结果：两组疾病控制率的差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，实验组毒副作用发生率明显降低(P<0.05)；两组镇痛起效时间无显著性差异(P>0.05)，镇痛维持时间分别为(10.37±2.18) h和(7.78±1.95) h，实验组明显优于对照组(P<0.01)；治疗后实验组卡氏评分优于对照组(P<0.05)；实验组中患者治疗后躯体功能改善、症状减轻、总的生活质量较前提高，优于对照组(P<0.05)；治疗后3个月生存率两组比较差异无显著意义(P>0.05)，但0.5、1年生存率，实验组分别为65.9%、38.6%，对照组分别为42.5%、18.1%，实验组优于西药对照组(P<0.05)。两组患者的中位生存期分别为8.9个月和5.3个月。结论：中医综合治疗方案副作用低，并可延长镇痛维持时间，提高患者生活质量，改善远期生存，是治疗中晚期原发性肝癌的有效方法。
[关键词] 肝癌；中医药疗法
[中图分类号] R735.7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）11（a）-017-05
Prospective randomized controlled study on complex treatment of traditional chinese medicine to advanced primary hepatocarcinoma
TIAN Hua-qin, LIANG Gui-wen, HUANG Xiao-qing, HUANG Zhi-qing, LANG Jiang-ming, ZHANG Yu-ping, CHEN Xue-zhang, CHEN Yin-song
(Department of Oncology, Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Foshan City, Guangdong Province, Foshan528000, China)
[Abstract] Objective: To observe the effects of complex treatment with traditional chinese medicine on advanced primary hepatocarcinoma. Methods: 97 patient with advanced primary hepatocarcinoma were randomly and parallelly divided into experimental group and control group. Patients in experimental group were treated by complex treatment with traditional chinese medicine, and patients in control group were treated by western medicine. Then the curative effect of near term and long term, the side effect and toxicity, the onset time and duration of analgesia as well as the quantity of life(QOL) were determined. Results: No significant difference of disease control rate was shown between the two groups. The rate of side effect and toxicity in experimental group was lower than that in control group(P<0.05). The mean duration of analgesia of experimental group was (10.37±2.18) h, which was higher than that in control group (P<0.05), but no considerable difference of the onset time of analgesia was shown between the two groups. Karnofsky scores of experimental group was higher than that in control group after treatment(P<0.05). After the treatment, the patients in experimental group showed an enhanced body function, alleviated symptom and improved total QOL compared with patients in control group(P<0.05). No marked difference of 3-month survival rate was shown between the two groups(P>0.05). The 0.5- and 1-year survival rate in experimental group were 65.9% and 38.6% respectively, superior to those in control group (42.5% and 18.1% repectively) (P＜0.05). The median survival times in the experimental and control group were 8.9 and 5.3 months respectively(P<0.05). Conclusion: Complex treatment of traditional chinese medicine has lower side effect and toxicity and can prolong the duration of anslgesia, improve the QOL and raise the long-term survival rate. It is an effective method of treating the patients with advanced primary hepatocarcinoma.
[Key words] Hepatocarcinoma; Therapeutics by traditional chinese medicine
原发性肝癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。临床上肝癌一经发现多已是中晚期，已失去手术切除机会。为提高中晚期原发性肝癌的疗效，2005年9月~2008年5月，我们综合了经肝动脉化疗栓塞(TACE)、中医辨证论治、中医外治3种技术手段，设立经肝动脉行鸦胆子油/碘油混合液灌注栓塞+内服肝积方+外敷癌理通的中医综合疗法，开展了对中晚期原发性肝癌的临床研究，取得显著疗效，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 试验设计
采用区组随机化、单盲、平行对照临床试验设计。
1.2 病例选择
1.2.1入组标准①所观察的病例均符合中华人民共和国卫生部医政司编著的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第2分册的国内原发性肝癌诊断和分期标准；②所有具备介入治疗适应证的Ⅱ期和部分Ⅲ期患者；③Child-pugh肝功能分级为A或B级；④Karnofsky评分≥60分。自愿入组，均签署书面知情同意书。
1.2.2 排除标准①年龄在18岁以下或70岁以上、妊娠期或哺乳期妇女；②对本药有过敏者；③介入治疗后1周内死亡或失访的病例；④癌灶范围占肝脏＞70％者；⑤门静脉主干癌栓阻塞者；⑥合并心血管、肾脏、造血、免疫系统等严重原发性疾病、精神病患者等影响疗效与安全性判断者；⑦不愿意接受观察措施者；⑧不符合纳入标准，未按规定治疗，治疗期间出现威胁生命的严重并发症或因药物过敏等引起严重副作用者及资料不全者。
1.3 入组患者基本情况
97例肝癌患者均来自2005年9月～2008年5月佛山市中医院肿瘤科的住院患者，实验组49例，其中，男性40例，女性9例；年龄25～68岁，平均(51.44±10.56)岁；肿瘤形状：巨块型30例，结节型14例，弥漫型5例；肿瘤生长部位：右叶32例，左叶14例，双叶3例；肿瘤大小: 2.3 cm×3.1 cm～18.4 cm×16.6 cm；按Child-pugh肝功能分级标准：A级35例，B级14例，C级0例；病理类型：肝细胞型45例，胆管细胞型4例。对照组48例，其中，男性41例，女性7例；年龄27～70岁，平均(52.37±10.81)岁；肿瘤形状：巨块型33例，结节型11例，弥漫型4例；肿瘤生长部位：右叶33例，左叶12例，双叶3例；肿瘤大小：2.6 cm×2.1 cm～17.7 cm×16.1 cm；按Child-pugh肝功能分级标准：A级35例，B级13例，C级0例；病理类型:肝细胞型43例，胆管细胞型5例。两组患者性别、年龄、病灶情况、肝功能等差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。
1.4 治疗方法
实验组：中医综合治疗，中药鸦胆子油介入治疗+内服肝积方+外敷癌理通。对照组：西医治疗，化疗药物灌注+碘油栓塞+西药镇痛。
1.4.1 介入治疗所有入选病例均采用Seldinger"s方法插管治疗。实验组：按1∶1鸦胆子油/碘油混合液灌注栓塞，依患者不同情况予以每次10～20 ml。术前1周即每日给予肝积方一剂，连续4周为1个疗程。对照组：化学治疗药物选用MMC、THP、5-FU，给药剂量为MMC 10 mg/m2、THP 50 mg/m2、5-FU 600 mg/m2术中灌注；栓塞剂：化疗药物/碘油混合液；同时常规给予护肝、制酸护胃等支持对症治疗。两组视情况一般间隔4～6周重复介入治疗1次。
1.4.2 镇痛治疗
1.4.2.1 基础治疗疼痛程度按VAS法分级，≤3级不配合其他止痛药；＞3级且≤6级，则加服肠溶消炎痛25 mg，3次/d；＞6级则加服路盖克2片，3次/d；或＞3级且≤6级，奥施康定(盐酸羟考酮控释片)起始剂量5 mg，po，q12 h；＞6级：奥施康定起始剂量为10 mg，po，q12 h；如有必要，24～36 h剂量滴定1次，每次剂量增加25%～50%，不增加给药次数；突发性疼痛发作时给予相当于1/4～1/3 q12 h剂量的即释阿片类药物，如果每天使用即释阿片类药物控制突发性疼痛超过2次时，增加每次剂量。
1.4.2.2 干预治疗实验组给予癌理通外敷痛处，2次/d；对照组给予外形、颜色、赋形剂均相同的安慰剂，2次/d。疗程均为10 d。外敷癌理通前先洗净患处皮肤，然后取膏药1张，烘热软化，贴敷局部或疼痛部位，并用手轻轻在膏药上按摩3～5 min。
1.5 观察指标及疗效评定
1.5.1 观察指标
1.5.1.1 全部病例治疗前后每月均进行影像学检查CT或者MR、肝肾功能、出凝血功能、骨髓造血功能指标。
1.5.1.2 不良反应严密观察并记录患者的所有不良反应。
1.5.1.3 镇痛疗效观察起效时间：首次用药至疼痛达到部分缓解的时间；维持时间：疼痛达到部分缓解至下一次疼痛明显的时间。
1.5.1.4 生活质量检测治疗前后每月进行生存质量评分：①Karnofsky评分；②引用昆明医学院万崇华等[3]制订的肝癌患者生存质量测定量表进行评分。
1.5.1.5 记录患者生存期
1.5.2 疗效评定近期疗效标准：采用WHO关于实体瘤治疗的疗效评定标准[1]。毒副作用评定标准：采用WHO抗癌药物常见毒副作用的表现和分级标准[2]。生活质量评价标准：①Karnofsky评分标准；②昆明医学院万崇华等[3]制订的肝癌患者生存质量测定量表。
1.6 统计学方法
数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS 12.0统计学软件进行分析，组间差异用t检验或χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组近期疗效比较
表1表示两组近期疗效对比，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组治疗后毒副作用比较
由表2可知，实验组在白细胞下降、血小板下降、出血、便秘、发热、疼痛等方面较对照组发生率明显低，两组比较差异有统计学意义。
2.3 两组治疗后肝功能比较
表3表示两组患者在治疗后肝功能之间比较，结果显示两组差异具有统计学意义(z＝2.463，P<0.05)。
2.4 两组镇痛疗效比较
表4结果显示两组镇痛起效时间无显著性差异(P>0.05)，镇痛维持时间分别为(10.37±2.18) h和(7.78±1.95) h，实验组明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。
表3 两组治疗后肝功能比较(例)
2.5 生活质量检测
2.5.1 患者行为状况的变化评定标准：按Karnofsky评分进行治疗前后比较，显效，治疗后比治疗前提高20分或20分以上；有效，治疗后比治疗前提高10~19分；稳定，治疗后比治疗前提高不足10分或没有变化；无效，治疗后比治疗前下降。
表5表示两组治疗后Karnofsky评分变化差异有统计学意义，提示经中药治疗后能使大部分患者保持较好的生活质量(P<0.05)。
2.6 肝癌患者生活质量量表评分情况
根据万崇华等[3]制订的肝癌患者生存质量测定量表，在介入治疗前1 d及介入治疗后1个月进行问卷调查，该量表包括4个领域共22个条目，即躯体功能和心理功能各6个条目，症状/副作用和社会功能各5个条目。分别计算各领域的分值及总生活质量分值，分值越高说明患者的功能状态越好，生活质量越高。
表6结果显示，实验组中患者治疗后其躯体功能改善、症状减轻、总的生活质量较前提高；对照组中患者治疗后其副作用较明显，总的生活质量降低。同时，实验组患者治疗后较对照组患者的躯体功能、总的生活质量要高，症状要轻，差异有统计学意义。
2.7 生存时间观察
全部病例均随访至2008年5月31日。其中，包括已经死亡的，共有9例患者随访未达到1年，3例患者随访未达到0.5年，1例患者随访未达到3个月。
表7结果显示，治疗后3个月生存率两组比较差异无显著性(P>0.05)，但0.5、1年生存率，实验组分别为67.6%、38.2%，对照组分别为42.4%、16.1%，实验组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的中位生存期分别为8.9个月和5.3个月。
3 讨论
原发性肝癌临床确诊后如不治疗，大多数生存期仅在3个月左右[4]。TACE介入治疗是目前不能手术的中晚期肝癌的首选治疗方法，但中晚期肝癌多伴有明显的器质性和功能性改变，即肝炎、肝硬化和肝功能障碍，肝功能的恶化和肝硬化的并发症一直是肝癌患者的主要死因之一。因此，在肝癌的治疗中必须保护肝功能。但一般化疗药物使用后对患者均有不同程度的毒副作用，大部分化疗药均有骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝功能损害等。陈小明等[5]报道肝动脉灌注栓塞后，原无肝硬化的患者经TACE后有71.4%出现肝硬化，原有肝硬化患者有69.2%加重。许多肝功能障碍严重、白细胞下降明显的患者不宜再用化疗药物。因此，高庆云[6]认为，肝动脉灌注栓塞是以牺牲肝功能来换取癌体的缩小，化疗栓塞与保守治疗之间远期疗效没有显著性差异。如何尽可能地减少介入治疗的不良反应和并发症，同时最大程度地提高肝癌患者的远期生存率仍是目前肝癌介入治疗领域待解决的课题。
中药介入治疗原发性肝癌已有10余年历史，中药莪术油、白芨胶、鸦胆子油、华蟾素、斑蝥素等对原发性肝癌具有确切的疗效，且毒副作用较化疗药物小，诸多文献已有报道，本课题中选用鸦胆子油作为化疗灌注和栓塞剂。鸦胆子油中的油酸、亚油酸被认为是抗肿瘤的活性成分[7]。近年来对鸦胆子油乳作用机制的探讨认为[8]，它能够抑制肿瘤细胞的DNA合成。油性制剂是其最突出的特点，油性制剂完全适应了经导管肝动脉给药、肿瘤内留滞、血管栓塞这一特定的TACE方法，使药物更充分地留滞在肿瘤局部。此外，鸦胆子油乳还具有免疫增强、抗炎、抗病毒和促进黏膜修复等作用，对肝功能无明显损害，无骨髓抑制，并有升高白细胞等作用[9]。李晚君等[10]报道鸦胆子-碘油合剂经肝动脉栓塞治疗原发性肝癌56例，结果治疗后肿瘤平均缩小率为33.8％，无骨髓抑制，部分患者治疗后肝功能明显改善，鸦胆子油和碘油复方栓塞油作为一种新型中药肝动脉栓塞剂，具有抗癌、低毒、栓塞和留滞于肿瘤局部的突出特点，是肝癌介入治疗较为理想的栓塞剂。体外实验[11]表明：鸦胆子油乳体外对肝癌SMMC-7721细胞增殖有明显的抑制作用，能诱导凋亡、阻滞细胞周期于G0/G1期，抑制p53和Bcl-2的表达。因此，应用鸦胆子油可以在局部治疗的同时结合了对肝脏功能和免疫的保护，利用中药抗癌、低毒的特性，把抗癌和保肝、局部和整体的矛盾较好统一起来。
尽管中药栓塞剂鸦胆子油本身具有抗癌、低毒的特性，但是单一中药抗癌剂其抗癌功效仍有一定局限，单纯中药肝动脉灌注栓塞疗效难以超越化疗药物行TACE的效果[12]。因此，在中药灌注栓塞后，再配合中医药辨证治疗以提高TACE疗效，尽可能地减轻其毒副作用，缓解症状，调节机体内环境，提高机体免疫功能就显得尤为重要。肝积方是我院自拟的中药复方，按照中医辨证，以扶正、祛邪为治则组成，其核心组方是柴芍四君子汤加活血化瘀药组成，针对肝癌两个主要发病机制：肝郁脾虚、瘀血内阻；遵循中医治疗肝癌的原则：扶正祛邪、疏肝健脾、活血化瘀；以扶正、祛邪为思想组方。方中党参、白术、柴胡、甘草、白芍、土茯苓使本方具有疏肝健脾的功效，再加进活血类药物土鳖虫、莪术、水蛭等，使本方兼具活血化瘀于一身。现代药理研究表明，方中柴胡、白芍、半枝莲、蛇舌草、莪术等均可作用于免疫系统，增强细胞免疫特别是T细胞免疫功能。水蛭、地鳖虫能抑制正常人的血小板聚集，降低全血比黏度和血浆比黏度，从而使血液黏度降低。白芍、柴胡等还具有明显的肝脏保护作用。既往研究[13-16]提示肝积方能够抑制肝癌HepG2细胞增殖，可以明显降低CD62p，改善原发性肝癌患者的淤血状态，降低血液黏稠度，降低中晚期原发性肝癌患者SIL-2R的水平，升高CD4/CD8比值，对机体免疫功能有改善。同时肝积方配合氩氦刀联合TACE治疗中晚期原发性肝癌可提高机体免疫力，显著改善淤血状态，其预后佳，并可提高远期疗效。服用肝积方后的原发性肝癌患者生活质量(QOL)评分也有明显的提高[15,17]。
癌痛是中晚期肝癌患者面临的主要临床症状，患者生活质量(QOL)的改善和癌痛的改善与否密切相关。目前国内外对癌症疼痛有着较深入的研究，使用以吗啡为代表的三阶梯止痛治疗收到较好的止痛效果，但其眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制及嗜睡等不良反应较多，且难以克服，临床应用受到一定程度的限制。癌性疼痛属于中医学“痛证”的范畴。中医学在阐述疼痛病机方面早有“不通则痛”、“毒蕴痛甚”等说法，在治法中有“诸痛为实，痛随利减”、“通则不通”之说，强调通利之法缓解疼痛的必要。癌痛亦为“不通”所致，或为寒凝、或为热结、或为痰聚、或为瘀阻，最终导致脉络不通所致。现代研究表明[18]，肿瘤疼痛患者，多数有血清TXA2升高，尤其是肿瘤转移所致的癌痛，降低血小板、改善肿瘤患者的高凝、高黏滞状态有利于减轻或缓解疼痛，中医外治癌痛无成瘾性，无明显眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制及嗜睡等不良反应，使用安全，可长期使用。中药外治为体表给药，经皮肤或黏膜表面吸收后，药力直达病所，止痛迅速有效，可避免口服经消化道吸收所遇到的多环节灭活作用及一些药物内服带来的某些毒副作用。我们选用7味有较好止痛作用的中药组方并制成外用膏剂——癌理通，由白药膏、蟾酥、制马钱子、寮刁竹、毛麝香、大梅片、金牛皮等中药组成。方中用蟾酥开窍止痛、攻毒消肿、抗癌，马钱子通络散结、消肿，两者共为君药，起通络散结、攻毒消肿、抗癌止痛；寮刁竹镇痛、利湿消肿、活血解毒，金牛皮祛风通络、消肿止痛，白药膏活血化瘀、消肿止痛，共为臣药，具有助君药止痛之功；佐以冰片以开窍醒神、清热止痛；毛麝香祛风湿、消肿毒、行气、散瘀止痛，同时具有引药透入肌肤的作用，故既为佐药，又是使药。全方共奏化瘀散结、清热解毒、活血止痛、攻毒抗癌之功，用于癌症实痛。
本研究中，我们综合鸦胆子油介入、内服肝积方、外敷癌理通3种手段，设立中医综合治疗方法，开展了中晚期原发性肝癌的前瞻、随机、对照研究。研究结果显示，中医综合治疗(中药鸦胆子油介入治疗+内服肝积方+外敷癌理通)近期疗效与西医治疗(化疗药物灌注+碘油栓塞+西药镇痛)相当，但毒副作用发生率明显减少，镇痛维持时间明显延长，生活质量有不同程度的提高，更重要的是，中医综合治疗组中患者的远期生存率呈升高趋势，0.5、1年生存率分别达到65.9%、38.6%，中位生存期达到8.9个月，优于对照组。
总之，通过本研究，笔者认为中晚期原发性肝癌患者其肿瘤负荷相对较大，在攻邪的基础上辅以扶正的中医治疗有其独特的优势，中医综合治疗(中药鸦胆子油介入治疗+内服肝积方+外敷癌理通)是中晚期原发性肝癌一个行之有效的治疗模式，值得进一步研究及推广。
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(收稿日期：2008-07-08)
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